Immunogénétique du complexe majeur d'histocompatibilité et transplantation de cellules souches hématopoïétiques

Le rôle biologique des antigènes HLA est de présenter des peptides dérivés de pathogènes aux lymphocytes T cytotoxiques CD8+ ou aux lymphocytes T auxiliaires CD4+. Ce processus, connu sous le terme de «présentation d’antigène HLA-restreinte», permet la reconnaissance du soi et du non-soi (pathogènes) [1]. La base moléculaire de l’activation des cellules T réside dans l’interaction du récepteur des lymphocytes T avec un complexe HLA + peptide. Mais les cellules T sont également capables de reconnaître des molécules HLA allogéniques, de sorte que la réponse immune contre un ou plusieurs antigènes HLA incompatibles représente un obstacle majeur en transplantation clinique. La capacité des tests d’histocompatibilité à reconnaître ces incompatibilités et les critères de sélection des donneurs vont donc avoir des conséquences importantes pour la survie des greffes. Le système HLA comprend 12–15 gènes qui codent pour les antigènes HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ, et -DP caractérisés par un fort degré de polymorphisme allélique (figure 1). Initialement détectés par sérologie en utilisant comme réactifs des sérums de femmes multipares immunisées contre les antigènes HLA paternels du fœtus, une centaine de sérotypes sont maintenant couramment analysés. Cependant le clonage des gènes HLA a ouvert la voie à une caractérisation de la diversité allélique des antigènes HLA. La quasi totalité des sérotypes sont maintenant subdivisés en variants alléliques (parfois avec >50 allèles/sérotype) ce qui résulte en une diversité globale de 1500 allèles HLA (figure 1) [2, 3]. La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (CSH) est un traitement reconnu, et parfois le seul traitement curatif, pour les hémopathies malignes (leucémies) et les défauts génétiques du système immunitaire [4]. Bien que les thérapies immunosuppressives aient bénéficié de progrès importants, les complications post-greffe telles que les infections, le rejet et, plus fréquemment, la maladie du greffon-contre-l’hôte médiée par les lymphocytes T du donneur, compromettent encore sérieusement le succès des greffes. La compatibilité HLA entre patient et donneur de CSH (prélevées dans la moelle osseuse ou à partir du sang périphérique) est un paramètre essentiel qui détermine le succès de la greffe: le risque de non-prise de la greffe ainsi que de maladie du greffon-contre-l’hôte augmente avec le degré de disparité HLA [5, 6]. Un donneur familial HLA compatible peut être identifié pour 20–30% des patients, et pour les autres patients une recherche de donneur non apparenté peut être proposée. Les greffes de CSH provenant de donneur non apparenté représentaient 8,5% des greffes allogéniques en 1990, 22% en 1996, puis 31% en 2000 [7]. Cette constante augmentation résulte de la mise en réseau par le Registre BMDW de plus de 8 millions de donneurs volontaires de groupes HLA connus, inscrits dans les différents registres nationaux, dont la Suisse fait partie [18]. La sélection des donneurs, initialement basée sur un groupage sérologique HLA-A, -B, -DR, est rendue difficile en raison de la diversité allélique non détectée cette méthode. Autrement dit, deux individus peuvent apparaître HLAABDR identiques après une analyse sérologique, mais incompatibles pour chacun de ces loci, lorsque le groupage HLA met en œuvre des techniques performantes au niveau moléculaire. Les laboratoires HLA appliquent maintenant ces techniques moléculaires pour détecter les variations de séquences alléliques HLA qui pourraient être cliniquement importantes en transplantation de moelle osseuse [2, 9]. Ces techniques permettent une meilleure résolution du polymorphisme HLA, donc une meilleure compatibilité HLA entre receveur et donneur, mais aussi une plus grande difficulté d’identiImmunogénétique du complexe majeur d’histocompatibilité et transplantation de cellules souches hématopoïétiques