Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren: Wie kommt der SERM zum S?

Tamoxifen, das wirksamste Medikament in der Therapie des Mammakarzinoms, und Raloxifen sind Östrogenantagonisten in der Mamma, wirken aber wie schwache Östrogene in anderen Geweben (Tamoxifen im Endometrium, Raloxifen im Skelett). Wegen der gewebsspezifischen Wirkung bezeichnet man derartige Medikamente als selektive ÖstrogenrezeptorModulatoren (SERMs). Die Bindung von Östradiol und SERMs an Östrogenrezeptoren verändert deren Konformation, so dass weitere Proteine mit dem Rezeptor interagieren können: Koaktivatoren und Korepressoren, die direkt und indirekt die Expression verschiedener Gene aktivieren und unterdrücken können (Abb. 1). Der Mechanismus der gewebsspezifischen Wirkung wurde an Mammaund Endometriumkarzinomzellen untersucht: Östradiol stimulierte die Expression von direkt und von indirekt aktivierten Genen in Brustund Endometriumzellen. Raloxifen zeigte sich bei Brustund Endometriumzellen als Östrogenantagonist, hingegen wirkte Tamoxifen in den Brustzellen als Antagonist, in den endometrialen aber als Agonist der Expression der Wachstumsregulatoren c-Myc und IGF-1. Tamoxifen rekrutierte in Brustzellen Korepressoren, in den Endometriumzellen aber Koaktivatoren. Dagegen führte die Behandlung mit Raloxifen auch in Endometriumzellen nur zur Bindung von Korepressoren. Einer der Koaktivatoren, SRC-1, war in den Endometriumzellen in viel grösserer Menge vorhanden als in den Brustzellen (Abb. 2). Die Autoren konnten zeigen, dass SRC-1 spezifisch verantwortlich war für die agonistische Wirkung von Tamoxifen. Hingegen veränderte SCR-1 die antagonistische Wirkung von Raloxifen in Brustund Endometriumzellen nicht. Die Experimente zeigen, dass ein gewebespezifischer Faktor unterschiedliche Wirkungen von SERMs an Brustund Endometriumzellen verursacht (Abb. 2). Ob es sich dabei um einen wichtigen oder gar den einzigen Mechanismus handelt, der die Gewebsspezifität der SERMs erklärt, ist unsicher. Die Arbeit bereitet den Weg für weitere Untersuchungen an anderen Geweben (z.B. Skelett, Hirn), mit anderen Zielgenen, neueren SERM-Wirkungen und selektiven Liganden von anderen Steroidhormonrezeptoren.