Neurologie 2001: «Channelopathies» - Ionenkanalkrankheiten

Zu den Überraschungen, die die Molekularbiologie der Neurologie bereitet, gehört die pathophysiologische Erklärung für manche Krankheitsbilder, die sich mit episodischen und auch permanenten Symptomen manifestieren. Zu den Überraschungen gehört auch die Erkenntnis der engen pathogenetischen Verwandtschaft klinisch sehr unterschiedlicher Krankheitsbilder. Beeindruckt hat mich als Kliniker eine Arbeit einer französischen ForscherInnengruppe, die das klinische Spektrum der familiären hemiplegischen Migräne mit einer Reihe genetischer Mutationen in ein und demselben Gen korrelierte [1]. Dieses Gen enkodiert einen spannungsabhängigen Kalziumkanal. Die familiäre hemiplegische Migräne, den meisten Lesern als «Migraine accompagnée» bekannt, entspricht einer autosomal dominant erblichen, genetisch heterogenen Erkrankung. Sie ist charakterisiert durch attackenweise auftretende transitorische Hemiparesen gefolgt von Migräne-Kopfschmerzen, die während der Aura immer auch mit sensiblen, visuellen und Sprachstörungen einhergehen. Sie wird unterteilt in eine Form mit reiner familiärer hemiplegischer Migräne und eine solche mit familiärer hemiplegischer Migräne und permanenten Kleinhirnsymptomen. In mehr als der Hälfte der Familien, jenen mit und jenen ohne Kleinhirnzeichen, finden sich Mutationen der α1A-Untereinheit des spannungsabhängigen Kalziumkanals (CACNA1A). Spannungsabhängige Kalziumkanäle finden sich auf allen Neuronen des Körpers und besonders reichlich in Purkinjeund Granularzellen. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Transmitterfreisetzung an der Synapse und modulieren damit die ZellZell-Kommunikation. Eine Genmutation hat in der Regel zur Folge, dass das Genprodukt, normalerweise ein Protein, nicht mehr gebildet wird oder ein für die Zelle toxisches Produkt entsteht. Anders bei Mutationen des CACNA1A-Gens: sie führen zu abnormer Leitfähigkeit der Kalziumkanäle. Diese können die meiste Zeit genügend funktionieren, nicht aber in Situationen von Stress oder manchen anderen exogenen Einflüssen. Damit kommt es zu episodischem Auftreten klinischer Symptome. Die AutorInnnen analysierten in 28 Familien mit familärer hemiplegischer Migräne mit oder ohne zerebellären Zeichen das CACNA1A-Gen und fanden 9 verschiedene Mutationen bei insgesamt 117 Individuen. 89% dieser Individuen hatten Attacken mit hemiplegischer Migräne, ein Drittel hiervon schwere Attacken mit Koma, langdauernder Hemiplegie oder beidem, und immer mit voller Restitution. Alle 9 Mutationen waren Missense-Mutationen. Sechs Mutationen führten zu hemiplegischer Migräne mit permanenten zerebellären Zeichen, 3 Mutationen zur reinen hemiplegischen Form. Das Spektrum der klinischen Krankheitsvariationen war breit und auch die Ausprägung der Symptome unterschiedlich schwer, was grösstenteils mit den verschiedenen Mutationstypen erklärt werden kann. Die hemiplegische Migräne, mit oder ohne zerebelläre Ataxie, die spinozerebelläre Ataxie Typ 6 und die episodische Ataxie stellen den Phänotyp von Mutationen im CACNA1A-Gen dar, einem von 35 000 Genen des humanen genetischen Codes. Das CACNA1A-Gen enkodiert einen spannungsabhängigen Kalziumkanal. Ducros und MitarbeiterInnen haben eine eindrückliche Studie publiziert, die die GenotypMutationen und den Phänotyp einer «Channelopathy» korrelieren. «Channelopathies» – Ionenkanalkrankheiten – sind Erkrankungen, die in den letzten Jahren neu gruppiert wurden. Sie waren dem Kliniker zum Teil seit Jahrzehnten phänomenologisch bekannt, aber erst die Molekularbiologie der vergangenen Jahre konnte die Pathophysiologie erklären. Ionenkanalkrankheiten können grundsätzlich an jedem Organ vorkommen. Am häufigsten manifestieren sie sich am Nervensystem und Muskel. Störungen der Chloridkanäle führen zur Myotonia congenita Thomson und zur Myotonia congenita Becker, Störungen der Natriumkanäle zur Paramyotonia congenita Eulenburg, zur Myotonia fluctuans, Myotonia permanens und zur azetazolamidsensitiven Myotonie. Auch die hyperkaliämische periodische Lähmung beruht auf Mutationen, die sich pathophysiologisch in einer Störung der Natriumkanäle äussern. Bei Neurologie 2001: «Channelopathies» – Ionenkanalkrankheiten