Analyses génétiques dans le cadre de la stéatose hépatique

La stéatose hépatique non alcoolique («nonalcoholic fatty liver disease» [NAFLD]) est l’affection hépatique la plus fréquente. Dans les pays occidentaux, 17–46% des adultes en sont atteints [1]. La prévalence de la NAFLD augmente parallèlement à la prévalence du syndrome métabolique et de ses différentes composantes. Elle s’observe parfois aussi chez les sujets de poids normal. Il convient de faire la différence entre la stéatose hépatique non alcoolique simple et la stéatohépatite non alcoolique («nonalcoholic steatohepatitis» [NASH]), cette dernière étant associée à un vaste spectre de complications (entre autres cirrhose hépatique et carcinome hépatocellulaire). La progression de la NAFLD est déterminée par une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux. A ce jour, un grand nombre de gènes qui sont mis en relation avec la NAFLD ont été décrits [2]. Ces gènes peuvent être classifiés en trois groupes différents en fonction de leur mécanisme: (1.) gènes ayant une influence sur l’utilisation des acides gras et l’accumulation des triglycérides dans le foie; (2.) gènes qui sont associés à la progression vers la NASH; (3.) gènes ayant une influence sur la fibrose hépatique. Malgré les nombreux gènes candidats, seuls quelquesuns ont pour l’instant été validés de manière indépendante, leur lien avec la NAFLD étant dès lors considéré comme avéré [3]. Les deux principaux gènes sont le gène PNPLA3 («patatin-like phospholipase domain containing 3») et le gène TM6SF2 («transmembrane 6 superfamily 2»). Les porteurs du variant I148M de PNPLA3 et du variant E167K de TM6SF2 présentent une plus forte teneur en lipides du foie et un risque accru de NASH [2]. Il est essentiel de souligner que la NAFLD résultant de ces deux variants génétiques n’est pas systématiquement associée à une insulinorésistance. La détermination de ces deux variants génétiques peut s’avérer pertinente dans le cadre d’études cliniques, ainsi que dans des cas isolés. A l’heure actuelle, elle n’est toutefois pas (encore) recommandée dans la routine clinique. Cela s’explique d’une part par les coûts élevés d’un dépistage systématique et d’autre part par la pertinence clinique incertaine en cas de mise en évidence de ces variants génétiques. L’article «Aspects génétiques des stéatoses hépatiques non alcooliques» de H. Müller et R. Meier [4] publié dans ce numéro du Forum Médical Suisse fournit un aperçu intéressant des maladies génétiques qui sont associées à une stéatose hépatique. Contrairement à la NAFLD, qui affiche une prévalence élevée, la plupart des maladies monogéniques pouvant être associées à une stéatose hépatique sont très rares, et bon nombre d’entre elles sont déjà diagnostiquées durant l’enfance. La fibrose kystique, les glycogénoses et d’autres maladies métaboliques en sont des exemples. Pour les maladies héréditaires monogéniques qui se manifestent principalement à l’âge adulte et sont associées à une stéatose hépatique, le diagnostic n’est qu’exceptionnellement posé sur la base de la stéatose hépatique. Le plus souvent, ce sont d’autres caractéristiques typiques qui conduisent au diagnostic, comme par ex. une faible concentration de céruloplasmine, la mise en évidence d’un anneau de Kayser-Fleischer et la présence de symptômes neurologiques dans le cadre de la maladie de Wilson. Les analyses génétiques ont alors essentiellement un caractère confirmatoire et peuvent, en fonction de la maladie, demander beaucoup de temps (dans la maladie de Wilson, env. 500 mutations sont connues) [5].