Neurologie: Traitement de la sclérose en plaques chronique progressive: sommes-nous sur la bonne voie?

Les deux dernières décennies ont été témoins d’un immense progrès dans le traitement de la sclérose en plaques (SEP), ceux-ci portaient toutefois principalement sur les formes évolutives récurrentes-rémittentes. Elles sont caractérisées par la survenue de dé cits neurologiques aigus, suivie d’une rémission partielle avec résidus, tandis que les intervalles entre les poussées sont en grande partie stables. Sur le plan physiopathologique, une réaction in€ammatoire auto-immune aiguë et parfois focalisée, facilement accessible par l’immunothérapie actuelle, semble constituer l’élément corrélatif. A l’inverse, les évolutions chroniques progressives de la maladie avec augmentation constante du handicap continuent de poser un dilemme thérapeutique. Ainsi, il n’existe pour la forme chronique progressive primaire (SEP-PP), c.-à-d. la détérioration constante depuis le début de la maladie, aucun traitement modi ant l’évolution autorisé. Aucun des médicaments à l’étude, autorisés pour la forme récurrente-rémittente, n’a pu montrer un e et sur la SEP-PP. La situation de la forme chronique progressive secondaire (SEP-PS), qui touche un grand nombre de patients après une évolution initiale par poussées, est tout aussi décevante. Il n’existe dans ce cas que peu d’immunothérapies, et celles-ci sont en partie peu e†caces ou nettement caractérisées par des e ets indésirables. La physiopathologie de l’évolution chronique est bien moins comprise que celle de la forme récurrente-rémittente. Il est ainsi d’une part question de processus neurodégénératifs qui deviennent indépendants de la réaction in€ammatoire au stade chronique («two stage theory»). Des particularités immunologiques semblent par ailleurs entrer en jeu, comme la réaction in€ammatoire isolée derrière la barrière hématoencéphalique ainsi qu’une participation essentielle du système immunitaire inné (notamment la microglie). Les lymphocytes B et leurs mécanismes immunologiques pléïotropes sont également mis en avant dans le contexte de la SEP chronique progressive. Les foyers in€ammatoires méningés générés par les lymphocytes B pourraient en particulier jouer un rôle essentiel dans la détérioration de la substance grise sousjacente et la progression consécutive de la maladie. Cette hypothèse a récemment été fortement soutenue dans le cadre d’une preuve de concept thérapeutique. Ainsi, avec l’anticorps monoclonal humanisé dirigé contre un épitope de lymphocyte B (CD20) (ocrélizumab, développé à partir du rituximab chimérique), un médicament a démontré pour la première fois, dans une étude de phase III sur la SEP-PP, un e et sur le critère d’évaluation clinique primaire de l’étude [1]. Par rapport au placebo, l’ocrélizumab administré tous les six mois par voie intraveineuse a entraîné un ralentissement du risque d’une progression clinique du handicap (–24%, p = 0,0321). D’autres critères d’évaluation cliniques et d’imagerie secondaires étaient également positifs. Tandis que les e ets sur la progression du handicap étaient modérés, de récentes analyses des critères d’évaluation cliniques combinés prenant en compte la vitesse de marche et le fonctionnement des mains ont également abouti à des résultats positifs [2]. Bien que la déplétion des lymphocytes B porteurs de CD20 soit bien établie comme cible thérapeutique de l’anticorps, les mécanismes d’action exacts entraînant les e ets thérapeutiques observés restent toutefois peu clairs. De même, une avancée a récemment été signalée dans le domaine de la SEP chronique progressive secondaire. Ainsi, dans une étude de phase III, la substance BAF 312 (siponimod) administrée par voie orale a également montré une réduction du risque de progression du handicap contre placebo [3]. Il s’agit là d’une subAnke Salmen