Oncologie: Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires en cas de cancers thoraciques

Les interactions entre les tumeurs et le système immunitaire peuvent conceptuellement être divisées en trois phases. La première phase de ce processus dynamique est la phase de l’élimination, lors de laquelle les cellules tumorales sont reconnues et détruites par le système immunitaire. La deuxième phase est celle de l’équilibre entre la tumeur et le système immunitaire; durant cette phase, chaque partie tente de prendre le dessus sur l’autre. Ces deux phases ne sont pas perceptibles sur le plan clinique. Toutefois, la présence de cellules immunitaires spécifiques de tumeurs dans le sang de patients qui n’ont pas de tumeurs constitue par ex. un indice. La troisième phase est celle de l’échappement. Lors de cette phase, les tumeurs ne parviennent plus à être reconnues ou éliminées par le système immunitaire (fig. 1). Les mécanismes sous-jacents de cette phase d’échappement sont médiés par des processus intrinsèques à la tumeur ou extrinsèques à la tumeur. Soit les cellules tumorales régulent vers le bas l’expression d’antigènes soit elles n’expriment plus suffisamment les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), qui devraient présenter les antigènes aux cellules immunitaires. L’expression de molécules inhibitrices à la surface des cellules tumorales constitue un autre mécanisme essentiel de l’échappement. Ces molécules font partie des modulateurs de points de contrôle immunitaires («immune checkpoint modulators»). Elles ont pour fonction physiologique de réguler la réponse immunitaire des cellules immunitaires, autrement dit de la stimuler (molécules co-stimulatrices) ou de l’inhiber (molécules co-inhibitrices). Malheureusement, de nombreuses tumeurs parviennent à exprimer des molécules co-inhibitrices et à échapper ainsi au contrôle du système immunitaire. Notre connaissance de ces molécules a permis le développement de traitements qui agissent contre de tels mécanismes inhibiteurs. Ces agents thérapeutiques sont dès lors appelés «inhibiteurs de points de contrôle immunitaires» («immune checkpoint inhibitors»). Au cours de ces dernières années, plusieurs thérapies de ce type ont été développées, ciblant par ex. les molécules CTLA-4, PD-1 et PD-L1 (fig. 2). Ces anticorps thérapeutiques ont été utilisés avec succès dans plusieurs types de tumeurs. Pour le cancer du poumon, les premiers résultats portant sur un anticorps anti-PD-L1 ont été publiés en 2012 [1]. Les patients prétraités souffrant de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) à un stade avancé ont bien répondu à ces traitements et ce, parfois de manière prolongée. L’anticorps anti-PD1 nivolumab a été évalué dans deux études majeures pour le traitement de deuxième ligne du CPNPC, à la fois pour les carcinomes épidermoïdes (Checkmate 017) et pour les carcinomes non épidermoïdes (Checkmate 057). Dans l’étude Checkmate 017, une amélioration de la survie globale de 9,2 mois pour le nivolumab contre 6 mois dans le bras standard traité par docétaxel a été observée [2]; dans l’étude Checkmate 057, cette amélioration s’élevait à 12,2 mois pour le nivolumab contre 9,4 mois pour le docétaxel [3]. Ces résultats ont conduit à l’autorisation du nivolumab pour le traitement de deuxième ligne du CPNPC par la FDA (Food and Drug Administration) américaine. Le pembrolizumab (un autre anticorps anti-PD1) a été évalué chez des patients atteints de CPNPC de stades avancés. Dans l’ensemble, le taux de réponse s’élevait uniquement à env. 20%. Toutefois, une réponse netteAlessandra CurioniFontecedro