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Seit geraumer Zeit verspricht sich die experimentelle Krebsforschung erfolgreiche Therapieansätze auf dem Gebiet der Anti-Angiogenese, das heisst der Inhibition der Blutgefässneubildung im Tumorgewebe. Dieses Bestreben ist zurückzuführen auf ein wissenschaftliches Konzept des amerikanischen Forschers Judah Folkman, der aufzeigte, dass Tumore, die eine Grösse von 1 mm3 überschreiten, nicht mehr mit genügend Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden. Folglich bemühen sich Krebswucherungen stets, umgehend Anschluss an neue Blutgefässe zu finden. Aus dieser Erkenntnis heraus liess sich rückschliessen, dass das «Aushungern» von Tumoren durch die Inhibition der Neo-Angiogenese ein möglicher Therapieansatz darstellt. Die Unterbindung solcher Gefässanschlüsse versprach sämtliche Tumore, die für ihr Bestehen von einer Blutversorgung abhängig sind, in ihrem Wachstum zu stoppen. Der physiologische Prozess der Angiogenese ist hauptsächlich gesteuert von extrazellulären Signalmolekülen, die zwischen Tumorund Endothelzellen (parakrine Sekretion) in Form von Peptidmolekülen ausgetauscht werden. Im Falle der Blutgefässneubildung sind dies grösstenteils Wachstumsfaktoren, insbesondere das Protein Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), welches an den zellmembrangebundenen VEGF-Rezeptor-2 (VEGFR-2) bindet. Die Interaktion des VEGF mit seinen Rezeptoren führt zur intrazellulären Aktivierung von Signalwegen, die letztlich zur Teilung, Migration und somit der Vermehrung der umliegenden Endothelzellen und der Bildung neuer Mikrogefässstrukturen führt. Die neue Gefässanbindung gestattet dem Tumor, sich mit den nötigen Stoffen zu versorgen und den Wachstumsprozess zu beschleunigen. Folglich kann das Tumorgewebe in benachbarte, gesunde Gewebestrukturen einwachsen (Invasion) oder sich über die Blutgefässe im restlichen Organismus verbreiten und Metastasen bilden. Des Weiteren kann der Tumor über die Gefässe Botenstoffe entsenden, die zusätzliche Stromaund Immunzellen in und ums Tumorgewebe herum heranlocken und eine dem Tumorwachstum förderliche Tumorumgebung schaffen. Leider hat der antiangiogene Behandlungsansatz bis heute nur beschränkt klinische Erfolge erzielt [1]. Hierbei sind vor allem die zwei Ansätze der anti-VEGF-Antikörper (Bsp. Avastin®, Roche) und der anti-VEGFR-2-Tyrosinkinaseinhibitoren (Bsp. Nexavar®, Bayer; Votrient®, GlaxoSmithKline) aufzuführen. Beide Ansätze bringen eine Problematik des unspezifischen «Targetings» mit sich. Die Inhibition des VEGF verhindert dessen Interaktion mit sämtlichen Rezeptoren, nicht nur mit VEGFR-2, und löst dadurch auch die Nebenwirkungen der Behandlung aus. Des Weiteren befindet sich der VEGF-Antikörper konstant im Wettbewerb mit körpereigenen, induzierbaren und regulierbaren Mengen an angiogenem Protein. Die Inhibition des VEGFR-2 mit niedermolekularen Molekülen hat sich hauptsächlich auf die Blockierung der intrazellulären Tyrosinkinase fokussiert. Somit wird eine Rezeptorstruktur angepeilt, die weitgehend identische Sequenzen mit verwandten Rezeptoren (VEGF-Rezeptor-1 und -3 sowie Platelet-derived-GrowthFactor-[PDGF-]Rezeptor) aufweist. Dies führt zur unspezifischen Inhibition verschiedener Signalpfade mit entsprechenden Nebenwirkungen. Nebst der Signifikanz in der Angiogenese gibt es (zumindest in gewissen Tumoren) Hinweise dafür, dass die Signaltransduktion mittels VEGF über VEGFR-2 auch direkte Konsequenzen auf das Wachstum der Tumorepithelzellen hat (autokrine Sekretion) [2]. Dies betrifft vor allem einige gynäkologische Tumoren, insbesondere das Ovarialkarzinom, wo ein erhöhter VEGF-Spiegel eine grundsätzlich schlechte Prognose darstellt und vermehrt mit der Bildung von malignem Aszites einhergeht [3]. In der Folge gibt es in der Literatur Hinweise dafür, dass Erfolgsre sultate der antiangiogenen Behandlung zum Teil nicht auf der Inhibition der umliegenden Blutgefässe, sondern auf dem direkten Effekt auf das Tumorwachstum beruhen [2].

Die extrazelluläre Inhibition des VEGF-Rezeptors-2 durch Antikörper-ähnliche Peptidmoleküle: Implikationen für die Tumortherapie