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Les lysosomes sont des composants très importants du système de digestion intracellulaire. En milieu acide, ils captent, métabolisent et réutilisent diverses macro­ molécules complexes par des mécanismes d’endocytose, de phagocytose et d’autophagie contrôlés par certains récepteurs. De nombreuses enzymes lysosomales, acti­ vateurs enzymatiques et protéines membranaires in­ terviennent dans ce processus. Il existe plus de 50 LSD qui sont la conséquence de défauts génétiques congéni­ taux conduisant à une altération de la translation et de la synthèse de l’enzyme. Une erreur enzymatique com­ promet le réseau lysosomal dans toutes les cellules de l’organisme, si bien que les LSD sont à considérer comme des maladies multisystémiques. Leur classifica­ tion se fonde sur la nature de la macromolécule non métabolisée qui s’accumule, si bien qu’on parle de sphingolipidoses (par ex. la maladie de Fabry), de muco­ polysaccharidoses (par ex. les mucopolysaccharidoses de type I, II, VI) et de glycogénoses (par ex. la glycogénose de type II = maladie de Pompe). Des anomalies du transport endosomique se dévelop­ pent précocement au niveau cellulaire avec des effets sur l’autophagie, le transport axonal, la myélinisation et de nombreux autres processus. L’accumulation nocive de la macromolécule non métabolisable induit progressivement une augmentation gigantesque de la taille des lysosomes, qui deviennent perméables et peu­ vent même finir par éclater [1]. En cas d’épuisement de la capacité de stockage, le matériel non transformé reste bloqué dans les lysosomes et dans la matrice in­ tracellulaire, entravant les fonctions de la cellule jusqu’à provoquer la mort prématurée de cette dernière. Une TSE ne pourra donc éviter la mort cellulaire que si elle est appliquée suffisamment tôt. Les dysfonctionnements progressifs des organes entraî­ nent d’abord des troubles fonctionnels physiques et/ou mentaux avant d’aboutir au décès des personnes affec­ tées d’une LSD. Non seulement cette évolution connaît invariablement une issue fatale, mais elle implique des coûts directs et indirects gigantesques en raison de l’accès requis aux soins médicaux et psychosociaux de ces patients. Cet article décrit un exemple classique de LSD, la glycogénose de type II (glycogen storage disease type II, GSDII), qui pose le problème d’une thérapie de substitution enzymatique à vie.

La problématique de la substitution enzymatique dans la maladie de Pompe (glycogénose de type II)