Varénicline: un médicament qui aide à arrêter de fumer

Le tabagisme est un problème majeur de santé publique. Il cause chaque année environ 9000 décès en Suisse et coûte 5 milliards de francs en frais médicaux directs et indirects. La majorité des fumeurs souhaite arrêter de fumer un jour. Le traitement pharmacologique permet d’atténuer le sevrage nicotinique et augmente les chances de devenir un ex-fumeur. Le traitement médicamenteux inclut la substitution en nicotine sous diverses formes (patch, gomme, comprimé, inhalateur), le bupropion et la varénicline [1]. Cet article fait le point sur cette dernière molécule, relativement récente dans notre pharmacopée. Il se base sur plusieurs revues [1–4]. La varénicline agit en tant qu’agoniste sélectif partiel des récepteurs acétylcholinergiques de type alpha-4 bêta-2 [4]. La varénicline est une substance dérivée d’une substance naturelle, la cytisine, elle-même issue d’un arbre présent dans nos contrées, le cytise. Le mécanisme d’action de la varénicline est original. La stimulation des récepteurs par la varénicline provoque, comme la stimulation par la nicotine, une libération de dopamine et la chaîne des neurotransmetteurs au niveau mésolimbique et préfrontal. Cette stimulation s’accompagne d’un effet antagoniste, c’est-à-dire d’un blocage partiel ultérieur de l’effet de la nicotine [5]. De ce fait, les récepteurs «occupés» par la varénicline ne réagissent plus à la nicotine et la consommation d’un produit à base de nicotine ne provoque plus de libération de dopamine. Sur le plan pratique, il en résulte une atténuation des phénomènes de sevrage lors de l’arrêt du tabac, puisque la dopamine est libérée en quantité suffisante pour activer le système de récompense, ainsi qu’une prévention de la rechute, et puisque la nicotine inhalée en cas de reprise de la consommation de cigarette provoque un effet atténué, voire annihilé [4]. La varénicline a fait l’objet de plusieurs essais cliniques de phase III [6–9]. Deux études ont comparé cette molécule à une substance placebo et au bupropion [6, 7]. A la fin du traitement de 12 semaines, le taux d’abstinence (pas de cigarettes durant la dernière semaine) était supérieur chez les sujets ayant reçu la varénicline (44,0% et 43,7%) comparé à celui des sujets ayant reçu le traitement de bupropion (29,5% et 29,8%) ou le placebo (17,7% et 17,6%). Le suivi à 12 mois a montré que le taux d’abstinence était 21,9% et 23,0%, 16,1% et 14,6% et 8,4% et 10,3%, dans les groupes varénicline, bupropion et placebo, respectivement. Lorsque le critère était une abstinence de longue durée (9 mois), le traitement de varénicline restait supérieur au placebo, par contre seule une des 2 études montrait une différence par rapport au groupe bupropion [7]. Le taux d’abstinence augmente au cours des premières semaines de traitement, contrairement à la plupart des autres traitements, probablement en raison de l’effet que possède le produit pour prévenir la reprise du tabagisme. Un essai clinique a également montré une efficacité par rapport au placebo dans la prévention de la rechute lors d’un traitement additionnel de 12 semaines au terme du traitement initial de 3 mois [9]. Ces essais cliniques ont été organisés et sponsorisés par le fabricant de la varénicline, Pfizer Inc. Les récentes recommandations nordaméricaines ont placé la varénicline au même niveau que les substituts de nicotine et le bupropion, c’est-àdire à celui des first lines therapies [2]. La posologie est de 1 mg 2×/j, à prendre 30 minutes après les repas. Le début du traitement doit être progressif, à l’instar de celui du bupropion: durant les trois premiers jours, 0,5 mg 1×/j; puis des jours 4 à 7, 0,5 mg 2×/j, puis 1 mg 2×/j jusqu’à la fin du traitement, dont la durée totale est de 12 semaines. Comme pour le bupropion, le jour d’arrêt doit être fixé 1 à 2 semaines après le début du traitement, classiquement au jour 8. La concentration maximale est atteinte après 3–4 heures, et le steady state après 4 jours. Au terme du traitement de 12 semaines, même s’il n’est théoriquement pas indispensable de diminuer progressivement la posologie, la pratique clinique montre que de nombreux patients apprécient une telle attitude, car ils craignent parfois le sevrage du traitement! Dans une telle situation, il peut être utile de prescrire un substitut de courte durée d’action, tel que la gomme, le comprimé ou l’inhalateur, afin de fournir une «bouée de sauvetage» en cas de tentation de reprise du tabac. Une insuffisance rénale légère ou modérée ne nécessite pas d’adaptation de la dose. Par contre, en présence d’une insuffisance rénale sévère, la posologie ne devrait pas dépasser 1 mg 1×/j. L’innocuité du traitement au cours de la grossesse n’ayant pas été étudiée, une attention toute particulière doit donc être portée aux femmes en âge de procréer; la varénicline n’est recommandée ni pendant la grossesse, ni au cours de l’allaitement. Il n’y a pas d’inhibition du système des cytochromes P450. Les effets indésirables observés dans les premières études se rapportent surtout au système digestif (nau-