Allergologie: Tirer les enseignements des erreurs passées

Huit jeunes volontaires de sexe masculin ont pris part le 13 mars 2006 à une étude randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo de phase I avec la substance TGN1412. Elle consistait en l’administration d’une perfusion de courte durée d’un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre la molécule co-stimulatrice CD28 sur les cellules T. Les études précliniques avaient montré que cet anticorps était capable de stimuler presque toutes les cellules T. On avait par conséquent parlé d’anticorps superagoniste. Certaines données récentes ont suscité l’espoir que le TGN1412 stimulerait préférentiellement les cellules T régulatrices et pourrait donc éventuellement être utilisé dans les maladies auto-immunes associées à un trouble du système de régulation. Pour que les choses soient claires d’emblée, le protocole de l’étude a été approuvé et l’essai s’est déroulé de manière conforme; l’anticorps monoclonal n’était pas contaminé; il n’y a pas eu de confusion avec un autre produit et la dose calculée correspondait à 1:500 de la dose utilisée en dernier dans l’expérimentation animale. Et pourtant, le résultat s’est avéré dramatique: en l’espace d’une heure, les six participants à l’essai ayant reçu le principe actif (verum) ont été victimes de violents maux de tête et de douleurs lombaires et ont développé un important état d’agitation, des nausées et des vomissements, des diarrhées, ainsi qu’une élévation marquée de la température. En l’espace d’une à deux heures sont apparus un érythème étendu avec œdème massif de la région céphalique, une hypotension et une insuffisance respiratoire aiguë. Des infiltrats pulmonaires ont été mis en évidence sur les radiographies et deux des six sujets ont dû être intubés. Les six patients ont reçu dans l’heure de l’hydrocortisone, de la chlorphéniramine, du paracétamol, de l’ondansétron (antagoniste HT3) et du métaraminol. Les six sujets ont tous développé une défaillance multiorganique dans les 12 à 21 heures et n’ont pu être sauvés que grâce au traitement intensif instauré de toute urgence. Les examens ont révélé une lymphopénie extrême, une monocytopénie, une insuffisance rénale et un syndrome de fuite capillaire («capillary leak»). On a évidemment beaucoup discuté, au cours des semaines et des mois qui ont suivi, des raisons pouvant expliquer cette évolution fulminante. Une réaction modulée par les cellules T semblait d’emblée peu probable, dans la mesure où la réaction était survenue en l’espace de quelques heures seulement – ce qui est en contradiction avec le concept plus ou moins unanimement admis d’une réaction de type «retard». On a également spéculé sur le fait qu’il pourrait s’agir d’une réaction de type IgE, mais les données disponibles parlaient indubitablement contre cette hypothèse [1].