Oncologie clinique: La chasse est ouverte

Le slogan de l’année écoulée en oncologie est sans aucun doute «targeted therapy». Tout comme les missiles téléguidés intelligents de la Guerre du Golfe, les oncologues visent et tirent maintenant avec une très grande précision sur l’ennemi. Les bombardements tous azimuts de la Seconde Guerre Mondiale – les chimiothérapies cytostatiques destructrices – semblent dépassés. L’imatinib vise la BCR-ABL, le rituximab le CD20, le trastazumab l’HER2, le bévacizumab le VEGF, le cétuximab, le géfitinib et l’erlotinib l’EGFR. C’est la saison de la chasse en oncologie et en promotion pharmaceutique. Les cibles de ces nouvelles armes sont-elles si différentes de celles que nous connaissions déjà, ou ces idées sontelles plus utiles à la cible de l’industrie pharmaceutique (le chiffre d’affaires)? La première page du Time Magazine du 28 mai 2001 (www.time.com/time/covers/0,16641, 28-05-2001,00.html) l’illustre bien: le boom de la «targeted therapy» a commencé avec l’imatinib (Glivec®). C’est la première fois en oncologie qu’un médicament a été mis au point sur la base de la physiopathologie moléculaire. La biologie de la leucémie myéloïde chronique (LMC) est certes mieux connue que celle de n’importe quelle autre néoplasie. C’est en 1960 déjà qu’a été découvert le chromosome de Philadelphie, et la translocation réciproque t(9;22) en 1973. Cette translocation fait se juxtaposer deux gènes, le gène ABL (chromosome 9q34) et le gène BCR (22q11), ce qui donne un ARNm anormal et une protéine de fusion chimère anormale qui active plusieurs signaux de transduction à l’origine de la transformation maligne. La BCR-ABL est l’une des nombreuses tyrosine-kinases. Les inhibiteurs de la tyrosine-kinase (TKI) n’en inhibent généralement que quelques-unes. L’inhibiteur spécifique de la tyrosine-kinase STI571, l’imatinib (Glivec®, Gleevec®), a été développé pour inhiber le plus possible la tyrosine-kinase ABL, activée dans la LMC et provoquant la transformation néoplasique. L’imatinib vise donc la structure moléculaire pathogénétique centrale de la LMC. D’importantes études de phase III ont pu confirmer de manière impressionnante l’importance clinique de l’imatinib dans le traitement de la LMC. Un grand progrès. L’imatinib remplit les conditions d’un traitement ciblé, telles que posées par Sledge [1] notamment (voir tab. 1 p): il existe une structure cible moléculaire (chromosome de Philadelphie, protéine de fusion bcr-abl), cette structure est biologiquement importante pour la malignité, elle est dosable dans du matériel clinique (cellules LMC d’une ponction de moelle osseuse), le dosage de cette structure cible est en corrélation avec le résultat clinique (une rémission génétique moléculaire complète a un bon pronostic, la récidive génétique moléculaire annonce quant à elle la récidive hématologique). Comme l’imatinib bloque également la tyrosine-kinase du récepteur c-kit, il agit de même dans la plupart des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) résultant de mutations de ce récepteur de la tyrosine-kinase. L’imatinib est le paradigme des traitements ciblés, qui depuis lors «éclatent» partout (tab. 1). Rétrospectivement, le tamoxifène mérite également le label de traitement «ciblé» depuis la découverte du récepteur des œstrogènes (ER). Il est moins toxique, agit par une structure cible connue dans la cellule maligne, et son efficacité est en corrélation avec l’intensité et le pourcentage des cellules du cancer du sein ER-positives. Le bévacizumab est un anticorps monoclonal contre les ligands VEGF (vascular endothelial growth factor). Il est donc considéré comme un inhibiteur de l’«angiogenèse». Cette substance est, il est vrai, efficace en clinique, en association à la chimiothérapie, dans le carcinome colorectal. Mais son efficacité n’est pas en corrélation avec les taux de VEGF et son mécanisme d’action n’est pas précisé. Le rituximab est un anticorps monoclonal contre la structure de surface CD20, qui se trouve sur les cellules B malignes et saines. Le rituximab agit dans tous les lymphomes à cellules B, encore mieux en association Oncologie clinique: La chasse est ouverte