Pathologie moléculaire prédictive: le scénario Titanic

Un traitement médicamenteux du cancer sur mesure, qui agisse idéalement contre la tumeur de tel ou tel patient, a toujours été le rêve de tout oncologue. L’introduction de médicaments anticancéreux génospécifiques («targeted cancer drugs») est un grand pas dans cette direction, tout au moins en tant que concept. De nouveaux médicaments tels qu’Herceptin® (trastuzamab, Roche) ou Glivec® (imatinib, Novartis) sont fondamentalement différents des chimiothérapies traditionnelles (cytostatiques), qui s’attaquent plus ou moins aspécifiquement à toutes les cellules qui se multiplient, et dont les effets indésirables bien connus sont pancytopénie, diarrhée et alopécie. Herceptin et Glivec sont des médicaments «intelligents», qui ne visent que les cellules ayant un profil génétique spécifique. Herceptin est un anticorps contre la protéine HER2. Comme la protéine HER2 ne se trouve en concentration élevée presque exclusivement qu’à la surface des cellules cancéreuses, ce traitement est pratiquement dépourvu d’effets indésirables. Il en va de même pour Glivec. Ce médicament inhibe de manière très spécifique un petit groupe de kinases qui ne semblent pratiquement jouer un rôle pratiquement que dans les cellules tumorales. Ces nouveaux médicaments anticancéreux «intelligents» font que le rôle du pathologue dans la prise en charge des patients cancéreux change radicalement. Les traitements par ces médicaments peuvent n’être mis en route que si une altération moléculaire bien précise a été mise en évidence dans le tissu tumoral, ce qui signifie qu’en plus de l’examen morphologique classique, il faut effectuer un examen moléculaire dans un nombre toujours plus grand de tumeurs. La qualité de cet examen est déterminante pour l’indication et par conséquent pour l’efficacité de ces nouveaux médicaments anticancéreux, puissants mais chers. Une formation spécialisée (les premiers candidats pour le sous-titre FMH «Pathologie moléculaire» passeront leur examen en 2004), l’accréditation des laboratoires et la nomination de laboratoires de référence pour les examens particulièrement compliqués ou délicats sont des réponses indispensables des pathologues à ces nouveaux défis. De nombreux problèmes du diagnostic moléculaire peuvent être illustrés par l’exemple de l’examen HER2 dans l’identification des patientes ayant un cancer du sein susceptible de répondre à un traitement d’Herceptin. Une surexpression HER2 dans le cancer du sein résulte toujours d’une multiplication du nombre de gènes (amplification génique) dans les cellules tumorales. Une amplification peut être mise en évidence de manière fiable par hybridation in situ par fluorescence (FISH). Elle donne en outre une surexpression protéique tellement importante que même la recherche de protéines par immunohistochimie ne devrait en fait poser aucun problème. Mais les difficultés sont d’ordre pratique. Le test FISH, fiable, n’est généralement pas effectué, car la technique FISH n’est pas établie partout et est un peu plus chère que l’examen immunohistochimique. Les résultats HER2 immunohistochimiques des laboratoires spécialisés concordent bien avec les résultats FISH. Mais la pratique courante montre que le dosage de l’HER2 par immunohistochimie dans des laboratoires non spécialisés est en mauvaise corrélation avec l’amplification génique importante pour le traitement [1]. De telles études montrent bien que les examens moléculaires importants en thérapeutique ne peuvent être effectués sans autre dans n’importe quel laboratoire, et soulignent la nécessité de laboratoires spécialisés (certifiés) capables de fournir la preuve de la qualité de leurs prestations. La qualité nécessaire des examens moléculaires d’une part, mais aussi et surtout leur quantité, devraient poser des problèmes à l’avenir. A l’heure actuelle, le nombre des indications évidentes aux examens moléculaires complémentaires est relativement faible. Herceptin n’est admis que pour les cancers du sein métastatiques, et Glivec, en plus de différentes leucémies, uniquement pour les tumeurs du stroma gastro-intestinal. Si les références classiques restent, la liste des indications admises de ces médicaments ne devrait que peu changer au cours de ces prochaines années. Les résultats de grandes études internationales sur le traitement adjuvant par Herceptin dans le cancer du sein HER2 positif (sans métastases décelées) ne sont attendus que dans quelques années. Pour de nombreux autres types de tumeurs (par ex. cancer des poumons, des ovaires, de l’estomac, de la vessie, de la vésicule biliaire, de l’œsophage, du pancréas et de Pathologie moléculaire prédictive: le scénario Titanic