La protéolyse extracellulaire dans le système nerveux adulte

Parmi les molécules clés de la protéolyse extracellulaire figurent l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) et son substrat, le plasminogène, qu’il active en plasmine. Ces enzymes peuvent catalyser la dégradation de nombreuses protéines de la matrice extracellulaire ainsi que l’activation de facteurs de croissance. Initialement identifié pour son rôle dans la cascade protéolytique de la fibrinolyse, le tPA a fait la preuve de son efficacité thérapeutique comme agent thrombolytique dans le traitement de l’infarctus du myocarde et des accidents d’ischémie cérébrale. Le système protéolytique tPA/plasmine semble aussi être impliqué dans divers processus physiologiques et pathologiques, tels que les migrations cellulaires et les remodelages tissulaires pendant le développement, la cicatrisation et la métastatisation durant la vie adulte, entre autres. Dans le système nerveux, la protéolyse extracellulaire semble jouer un rôle important dans certaines étapes de l’embryogenèse. Mais qu’en est-il du système nerveux adulte, dans lequel les remodelages tissulaires tels qu’on les rencontre pendant l’embryogenèse ne sont clairement pas au premier plan? Au début des années 90, nous avons eu la surprise de détecter la présence de tPA dans le système nerveux central de la souris adulte [1]. A l’aide d’un test histoenzymatique à très haute sensibilité, nous avons pu mettre en évidence l’activité protéolytique due au tPA dans plusieurs régions cérébrales, et en particulier dans la formation hippocampale, les noyaux hypothalamiques et l’amygdale (fig. 1). L’intensité de la protéolyse extracellulaire est le résultat d’une balance entre protéases et antiprotéases. La recherche, dans le cerveau adulte, de la présence d’inhibiteurs de protéases, et en particulier d’inhibiteurs du tPA appartenant à la famille des serpines (pour serine-protease inhibitors), est donc d’un grand intérêt. Dans ce contexte, la découverte de la protéase-nexine 1, un inhibiteur de la thromLa protéolyse extracellulaire dans le système nerveux adulte