Les génériques mettent-ils les patients en danger?

Bien que les génériques permettent de fortes économies en pratique ambulatoire, ils sont sous-représentés en Suisse par rapport à l’étranger où, pour citer un exemple, ils jouent en Allemagne et aux USA un rôle plus important sur le marché global des médicaments. Il est compréhensible que les fabricants d’un produit original ne soient pas enthousiasmés par leurs concurrents meilleur marché. Si la protection par brevet d’un produit original arrive à son terme et que les génériques correspondants arrivent sur le marché, le fabricant de l’original choisit souvent l’une des stratégies suivantes: il commercialise son propre générique via l’une de ses filiales, il développe une nouvelle forme galénique du produit original qui lui permet, selon le cas, de recevoir une nouvelle protection de son brevet, ou il tente de discréditer le générique en le faisant apparaître comme étant de moindre valeur et dangereux, ce qui inquiète les médecins prescripteurs. C’est ce procédé qui a été utilisé lors d’une publication relative aux nouvelles acquisitions concernant l’isotrétinoïne dans la Tribune Médicale du 31 janvier 2003, publication dont le caractère d’annonce, selon le texte utilisé, est difficile à reconnaître. Il y est suggéré que les génériques de l’isotrétinoïne possèdent d’autres métabolites et peuvent ainsi s’avérer différents du produit original Roaccutane, en ce qui concerne leur efficacité et leur profil d’action. De plus, le fabricant du générique dédierait moins d’attention à la prophylaxie et à l’analyse des effets inattendus que le producteur du produit original plus conscient de sa responsabilité; ainsi, les patients seraient exposés, avec les génériques de l’isotrétinoïne, à de plus grands risques. Les génériques sont caractérisés par la même substance active que le produit original, la même forme d’administration, la même voie d’administration, la même posologie et la même indication. Les génériques ne se distinguent ainsi du produit original que dans la formulation galénique ainsi que la composition d’éventuels additifs. Des formulations galéniques différentes peuvent entraîner une pharmacocinétique différente de la substance active et de ses métabolites. Ainsi, des préparations micro-cristallines novatrices de l’isotrétinoïne, par rapport aux capsules du produit original et des génériques, entraînent une courbe plasmaconcentration-temps nettement différente de la substance-mère et de ses métabolites, sans pour autant que leur effet clinique soit réduit [1]. Mais si l’on obtient la même évolution de la courbe concentration plasmatique-temps avec les deux produits, on peut supposer que le lieu et la vitesse de libération de la substance active sont les mêmes, dans le cadre de la libération de la distribution biologique attendue, et que les produits sont donc bio-équivalents. Puisque l’article mentionné ne présente aucune donnée ou référence confirmant des différences entre les génériques et le produit original, il est difficile de contredire les indications suggérées dans ce rapport. On sait d’ailleurs depuis des années que l’isotrétinoïne produit différents isomères, dont l’acide 13-cis-rétinique, d’ailleurs présent naturellement dans l’organisme, isomères oxydés et glucuroconjugués via le cytochrome P-450 [2–5]. Si l’on compare les différents isomères en ce qui concerne leur activité sébostatique, un effet n’a été démontré, après administration orale, que pour l’acide 13cis-rétinique [6, 7]. La biodisponibilité de l’isotrétinoïne, c’est-à-dire de la proportion d’une dose administrée par voie orale arrivant intacte dans la circulation sanguine, est relativement faible et dépend entre autres de la prise des capsules d’isotrétinoïne à jeun ou avec un repas [8]. La concentration plasmatique de l’isotrétinoïne et de son métabolite principal, le 4-oxoisotrétinoïne, est dose-dépendante, mais elle varie cependant fortement entre les individus. Ainsi, les taux d’isotrétinoïne après administration répétée du même produit à la dose de 0,75–1,0 mg/kg se distingue d’un facteur 6, ceux du 4-oxo-isotrétinoïne d’un facteur 3 [9]. Cette variabilité pourrait être due à une biodisponibilité variable et à des différences interindividuelles dans l’activité des enzymes qui métabolisent la substance-mère. C’est l’une des raisons pour lesquelles on n‘administre pas une dose fixe, mais on recommande une posologie individuelle en fonction de l’effet clinique. Sur le plan intra-individuel, la variabilité est plus faible. Après avoir administré le produit de référence de Roche et le générique de Mepha Pharma en conditions standardisées, chacun pendant 6 jours chez des volontaires sains, on obtient des courbes concentration plasmatique-temps pratiquement identiques pour l’isotrétinoïne et le 4-oxo-isotrétinoïne (figure Les génériques mettent-ils les patients en danger?