Morbus Huntington: disrupt the fatal attraction

Die Bildung unlöslicher intraoder extrazellulärer Proteinaggregate ist ein morphologisches Merkmal vieler neurodegenerativer Erkrankungen. Solche Aggregationen finden sich beispielsweise bei der Alzheimer-Krankheit, den Prionenerkrankungen, der amyotrophen Lateralsklerose, gewissen Formen des M. Parkinson, und bei der Krankheitsgruppe mit sogenannten «Polyglutamin-Repeats». Deren prominentestes Mitglied ist der M. Huntington. Das Protein Huntingtin, das in seiner mutanten Form die Krankheit auslöst, enthält am N-Terminus eine lange Reihe von hintereinander geschalteten Glutaminresten. Sind davon mehr als 38 im Molekül, wird die Krankheit manifest, und zwar desto früher, je länger der Glutamin«Repeat» ist. Histologisch werden im ZNS von Huntington-Patienten nukleäre und zytoplasmatische Proteinaggregate gefunden. Obwohl theoretisch sowohl das mutante Protein per se als auch die Aggregate zytotoxisch wirken können, sprechen frühere Daten für eine kausale Rolle der letzteren in der Pathogenese des M. Huntington (Abb. 1a). Die Mechanismen der Zytotoxizität sind dabei weitgehend unklar. Die Hypothese toxischer Aggregationen hat jetzt eine amerikanische Forschergruppe aus dem MIT und Irvine, Kalifornien, getestet [1]. Wenn es gelingt, die Aggregatbildung zu verhindern, müsste das neuronale Gewebe vor dem Zelluntergang geschützt sein. Die Forscher gingen davon aus, dass der Polyglutamin-«Repeat» eine Bindungsoberfläche darstellt für Interaktionen zwischen Huntingtinmolekülen untereinander und auch mit zusätzlichen Partnern, wie nukleären Transkiptionsfaktoren, Teilen der zytpolasmatischen und nukleären Maschinerie für den Proteinabbau (dem sogenannten Proteasom), und «Chaperones» genannten Proteinen, welche bei der korrekten Faltung neu synthetisierter Eiweisse behilflich sind. Solche Proteine werden zusammen mit Huntingtin in den Aggregaten sequestriert (Abb. 1a). Zur sterischen Behinderung der Aggregation wurden in Zellkultur nebst Huntingtin mit sehr langen Polyglutamin-Sequenzen auch Suppressormoleküle exprimiert, die selbst zwei PolyglutaminAbschnitte enthalten (Abb. 1b). Die Gruppe konnte zeigen, dass dadurch tatsächlich die Aggregatbildung wenn nicht gänzlich verhindert, so doch signifikant verzögert und gehemmt wird. Dabei interferieren die SuppresMorbus Huntington: disrupt the fatal attraction