Valide Genkarten für komplexe Krankheiten: Land in Sicht?

Zur Definition der molekularen Pathogenese komplexer Krankheiten wie z.B. der essentiellen Hypertonie, Adipositas oder des Diabetes mellitus hat man früher seltene, hereditäre Formen dieser Krankheiten studiert (z.B. das Liddle-Syndrom, den Leptin-Mangel oder den MODY-Diabetes). Selten waren allerdings die Gendefekte dieser monogenen Krankheiten für die Entwicklung wirksamer Therapien der polygenen, viel häufigeren Krankheitsformen relevant. Neuerdings versucht man möglichst grosse, für das Krankheitsbild normalverteilte Populationen zu phänotypisieren und den Phänotyp mit dem Genotyp zu korrelieren. Diesen zweiten Ansatz hat eine Forschungsgruppe aus Wisconsin, USA, gewählt. Als «Normalpopulation» wurden 113 männliche Ratten untersucht, welche in 2. Generation von einer spontan hypertensiven (SS für salt sensitive Dahl) und einer normotensiven (BN für Brown Norway) Rattenart abstammten (Abb. 1). Diese genetisch normalverteilte F2-Rattenpopulation wurde in einem standardisierten Testprotokoll (Abb. 2) phänotypisiert. Für jede der 113 Ratten wurden so 239 kardiovaskuläre Charakteristika erhoben. Diese Beobachtungen dienten zur Normalisierung des Phänotyps. Die 239 kardiovaskulären Charakteristika wurden in einer komprehensiven Genom-Linkage-Analyse bestimmten Markern zugeordnet. Dabei fiel auf, dass die Chromosomen 1, 2, 3 und 18 eigentliche Cluster dieser Charakteristika beherbergen (Abb. 3). Zudem wurde beobachtet, dass Gene, die die Nierendurchblutung nach Acetylcholingabe regulieren, an bestimmten Stellen der Chromosomen 10, 4 und 12 gefunden werden. An diesen Stellen finden sich alle 3 Isoformen der Stickoxid-Synthase (NOS). Da die Acetylcholin-abhängige Vasodilatation bekanntermassen NO-vermittelt ist und die Tendenz der SS-Ratten zur arteriellen Hypertonie auf einem regionalen, renalen NOS-Mangel beruht, kommt dieser Beobachtung besondere Bedeutung zu! Nun wurden aus den 113 Ratten 2 Gruppen ausgewählt: Ratten, welche für die Valide Genkarten für komplexe Krankheiten: Land in Sicht?