Recherche sur les maladies polygéniques Génétique des dyslipidémies

Les lipides (acides gras et cholestérol) jouent un rôle essentiel dans la physiologie cellulaire, le métabolisme énergétique et la régulation endocrinienne. L’organisme a développé un système très sophistiqué (les lipoprotéines) pour assurer le transport des lipides dans le plasma. Les lipoprotéines sont composées de lipides et d’apoprotéines (A, B, C, E en particulier), qui assurent la solubilisation des lipides et la liaison des lipoprotéines à des récepteurs tissulaires spécifiques. Les lipoprotéines transportent les lipides du tube digestif au foie (chylomicrons), du foie aux organes périphérique (VLDL, IDL et LDL) et de la périphérie au foie (HDL), seul organe capable d’éliminer le cholestérol en excès en le transformant en acide biliaire (fig. 1). Le système de transport des lipides a une capacité limitée, et peut être surchargé en présence de «voyageurs» trop nombreux (p.ex. lorsque l’apport alimentaire en graisses est excessif), en cas de barrage sur un point névralgique du réseau (p.ex. une anomalie d’un récepteur aux lipoprotéines) ou de transporteur non-fonctionnel (p.ex. une apoprotéine anormale). Il en résulte une dyslipidémie, dont l’expression varie en fonction de la sévérité et de la localisation de l’anomalie en question (fig. 1). Cette dyslipidémie peut prendre une forme monogénique lorsqu’un gène codant pour un acteur-clé du métabolisme lipidique est muté. Le plus souvent, cependant, les dyslipidémies sont oligo-, voire polygéniques, et résultent à ce titre d’interactions étroites entre un environnement et un bagage génétique donnés. Dans ce modèle, le patient hyperlipidémique est porteur de variations de séquence au niveau de plusieurs gènes. L’impact fonctionnel de ces variations est modeste, voire nul, lorsqu’on les considère isolément. Par contre, ensemble, ces anomalies peuvent conduire à un équilibre précaire entre voyageurs et transporteurs, équilibre qui peut être rompu en présence de facteurs liés à l’enRecherche sur les maladies polygéniques