Recherche sur les maladies polygéniques Contribution de la génétique à l'hypertension artérielle

La génétique de l’hypertension artérielle est complexe, et son analyse à ce jour n’autorise pas de tirer de conclusions fermes sur le rôle de gènes spécifiques dans la régulation de la pression artérielle, au sein de diverses populations. En recherche animale, l’étude de nombreux modèles de rongeurs a permis d’établir un lien entre certains gènes et l’hypertension. Chez l’homme, seuls quelques syndromes d’hypertension rares sont associés à un défaut génétique mendélien monogénique. Ils donnent un éclairage intéressant sur les mécanismes à l’origine de l’HTA essentielle. Par exemple, dans le syndrome de Gitelman, affection autosomale récessive rare, entraînée par des mutations du gène codant pour un co-transporteur rénal sensible aux thiazides, les sujets homozygotes pour une des mutations ont un risque augmenté d’HTA essentielle [1]. De même, il a été montré que le locus du gène dans le syndrome de Liddle (voir tableau) est un QTL (quantitative trait locus) pour la pression artérielle chez le sujet normal [2]. Actuellement, il n’en demeure pas moins qu’aucun gène majeur n’a été découvert pour l’HTA essentielle ou primaire, en raison de son caractère hétérogène, multifactoriel et polygénique. L’influence de l’environnement sur la variabilité de la pression artérielle et sur son expression phénotypique finale est cruciale, car les facteurs environnementaux interagissent avec les gènes déterminant la pression artérielle et en modulent leur expression. De plus, l’expression génomique au niveau infra-cellulaire est successivement modifiée par d’autres influences génétiques, par l’interaction gène-gène entre de multiples loci plutôt que par la variabilité d’un seul gène, et par des influences environnementales, aux niveaux cellulaire, tissulaire et organique [3]. Ceci va profondément diluer l’effet d’un seul gène sur la pression artérielle. Ainsi, dans des familles atteintes d’un défaut monogénique identique (par exemple dans l’HTA traitable par glucocorticoïdes), le niveau de la pression artérielle varie d’une personne à l’autre. La majorité des études génétiques portant sur l’HTA primaire chez l’homme sont des études d’association, c’est-à-dire que le polymorphisme d’un gène candidat et la fréquence d’allèles spécifiques est comparée entre les individus hypertendus et une population contrôle. En 1992, Jeunemaitre a fermement établi le lien entre une variante du gène de l’angiotensinogène sur le chromosome 1 et l’hypertension artérielle primaire, ce lien n’étant pas retrouvé dans toutes les ethnies [4]. La nature de la variante moléculaire de la forme originale du gène de l’angiotensinogène, semble de plus avoir été identifiée comme responsable de la «sensibilité au sodium», c’est-à-dire la propension a augmenter notablement la pression artérielle lorsque l’ingestion de sel est élevée. Parmi des centaines d’études publiées, d’autres associations entre certains gènes et l’HTA ont été rapportées, mais n’ont pas toujours été confirmées [5]: – Rénine – Récepteurs adrénergiques β1, β2, α1 et α2 (notamment association avec sensibilité au sodium). – α-adducin, protéine du cytosquelette d’actine: associée à l’HTA, à la sensibilité au sodium (modification de la Na-K-ATPase rénale) et la réponse aux diurétiques thiazidiques. – Prostacycline synthase: association entre le génotype SS de ce polymorphisme et l’hypertension. – G-protéine (allèle 825T): association avec atteinte ischémique, obésité, HTA chez les patients Africains-Américains. – Récepteur à l’angiotensine II de type 1. – Polymorphisme du gène de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. – Paracelline-1: protéine responsable du transport paracellulaire rénal du Mg. – PPARγ (peroxysome proliferator-activated receptor γ): mutations associées à la résistance à l’insuline, au diabète, à l’obésité et l’HTA.