Treatment Approaches for Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

Huggins ve Hodges ile başlayan süreçte Androjen Baskılama Tedavi’leri (ABT) ileri evre metastatik prostat kanserli hastalarda temel tedavi yaklaşımı haline gelmiştir (1). ABT, standart olarak; cerrahi kastrasyon ya da kastrasyonu taklit eden medikal tedaviler ile monoterapi veya Maksimum Androjen Blokajı (MAB) ile sağlanır. Bu tedavilere yanıt oranları %80-90’lara ulaşmakla birlikte tam yanıt nadiren gözlenir ve sonrasında kastrasyona direnç gelişerek hastalık ilerler (2). Buna rağmen Kastrasyona Dirençli Prostat Kanser’li (KDPK) olguların bir kısmı halen steroidlere ve ikincil, üçüncül hormonal maniplasyonlara cevap verir (3,4). KDPK gelişen olguların %16’sında metastatik hastalık yoktur ve bu olguların %33’ünde 2 yıl içinde kemik metastazı izlenir (5). KDPK gelişimine Androjen Reseptör’ü (AR) bağımlı ve AR bağımsız birbiriyle örtüşen iki ana mekanizmanın aracılık ettiği düşünülmektedir. Prostat kanserinde, AR inhibisyonuna direnç gelişmesine yol açan mekanizma, genomik değişikliğin hemen hemen tüm sınıflarını kapsayan ve bir dizi seçici/adaptif yanıtlara neden olan çoğul ve kompleks bir olaydır. KDPK’de androjene duyarlı hücrelere kıyasla hücre içi androjen seviyesinin yüksek olması ve AR over ekspresyonunun gözlemlenmesi adaptif bir mekanizmaya işaret etmektedir (6). Testosteron düzeylerinin kastre seviyelerde olmasına karşın, tümör hücreleri üzerindeki AR’larında amplifikasyon veya çeşitli mutasyonlar gelişmekte ve İleri evre veya metastatik prostat kanseri başlangıçta farklı androjen baskılama tedavi yöntemlerine yanıt vermekte ancak hastaların büyük bir kısmı sonunda nonmetastatik veya metastatik kastrasyon dirençli prostat kanserine ilerleme göstermektedir. Nonmetastatik kastrasyon dirençli prostat kanseri olan hastaların üçte birinde, 2 yıl içinde kemik metastazları ortaya çıkacaktır. Nonmetastatik kastrasyon dirençli prostat kanserli hastaların tedavisinde hasta popülasyonunun heterojenitesi göz önünde tutulmalıdır. İleri evre metastatik kastrasyon dirençli hasta tedavi yönetiminde ağrı ve yaşam kalitesi esas belirleyicilerdir. Bunun aksine nonmetastatik veya az sayıda metastazı olan hastalarda progresyona kadar geçen süreyi uzatmak asıl hedeftir. Esas olarak metastatik hastalıkta sağkalım avantajı sağladığı kanıtlanmış tedavilerin nonmetastatik hasta grubunda da sağkalım yararı sağladığı gösterilmiştir. Bu yüzden, androjen reseptör sinyal yolaklarını ve alternatif onkojenik yolakları hedef alan bu tedavi ajanlarının erken kullanımı metastazı olmayan kastrasyon dirençli hastalarda kabul edilebilir gibi görünmektedir. Ancak randomize klinik çalışmalara dayanan kanıtların yokluğu tedavi seçeneklerimizi sınırlamaktadır. Bu yüzden bu hastalar konsülte edilmeli, multi disipliner bir yaklaşımla yönetilmeli ve tedavi edilmelidir. Anah tar Ke li me ler: Kastrasyon dirençli prostat kanseri, metastatik olmayan, tedavi yaklaşımları Advanced or metastatic prostate cancer initially responds to various types of androgen ablation, but majority of them eventually progress to non-metastatic or metastatic castration-resistant prostate cancer. Among patients with non-metastatic castration resistant prostate cancer, about one-third will develop bone metastasis within 2 years. In treating non-metastatic castration resistant prostate cancer patients, physicians should recognize the heterogeneity of the disease. In the management of advanced metastatic castration resistant prostate cancer patients, pain and quality of life are the predominant factors. In contrast, delaying time to progression is more important in non-metastatic or oligo-metastatic castration resistant prostate cancer groups. The use of medications that are mainly approved for metastatic disease has been shown to provide survival benefit in patients with non-metastatic castration resistant prostate cancer. Therefore, early use of such treatment approaches that target both androgen receptor signaling pathways and alternative oncogenic pathways seem reasonable in non-metastatic castration resistant prostate cancer. However, lack of evidence that depends on randomized trials limits therapeutic options in non-metastatic castration resistant prostate cancer, therefore the patients should be consulted, managed, and treated in a multidisciplinary approach.