Implication des canaux ioniques dans l'hypersensibilité au froid induite par l'oxaliplatine

L'oxaliplatine, largement utilise dans le traitement du cancer colorectal, se singularise par la survenue tres precoce, des le debut du protocole de chimiotherapie de troubles douloureux associes a la perception du froid (hypersensibilite au froid). De nombreux traitements ont ete testes pour ces symptomes sans grand succes, c'est pourquoi le developpement de nouveaux analgesiques est necessaire. Le but de ce travail est de developper un modele souris reproduisant cette hypersensibilite au froid et d'en rechercher les mecanismes physiopathologiques. Comme chez les patients, l'administration aigue d'oxaliplatine entraine une amplification importante de la perception du froid chez la souris. Nous montrons que ces symptomes sont medies par les nocicepteurs exprimant le thermorecepteur TRPM8. Sur le plan du mecanisme physiopathologique, l'oxaliplatine favorise l'excitabilite de ces nocicepteurs en diminuant de maniere drastique l'expression des plusieurs canaux potassiques (TREK1 et TRAAK en particulier), et en augmentant l'expression de canaux proexcitateurs tels que les canaux cationiques actives par l'hyperpolarisation (HCN1 notamment). Ces constatations sont confortees au niveau comportemental par l'analyse de la lignee de souris double KO pour TREK1 et TRAAK, et par l'utilisation de l'Ivabradine, un inhibiteur pharmacologique specifique des canaux HCNs. L'ivabradine, deja utilise en clinique pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, entraine une disparition de l'hypersensibilite au froid induite par l'oxaliplatine. Collectivement, ces resultats suggerent que l'oxaliplatine exacerbe la perception du froid en remodelant le patron d'expression de plusieurs canaux ioniques qui coordonnent la reponse au froid. L'ivabradine peut ainsi representer un traitement sur mesure pour les neuropathies induites par l'oxaliplatine.