La enfermedad celíaca: Marcadores genéticos

Aunque el modo de herencia de la enfermedad celiaca (EC) es aun desconocido, existen muchas evidencias a favor de que la genetica participe en la predisposicion a la enfermedad. Hoy en dia, se calcula que la heredabilidad de la EC esta cerca del 87%. Se conoce desde hace mucho tiempo que gran parte del riesgo genetico a la EC se debe a la presencia de ciertos alelos HLA. A pesar de su papel determinante en la patogenesis de la enfermedad, su contribucion a la herencia de la misma es modesta (<50%) por lo que se especula sobre la existencia de numerosos loci de susceptibilidad no ligados al HLA, cada uno de los cuales tendria un efecto muy pequeno sobre el riesgo global. En consecuencia, durante los ultimos anos, se han realizado numerosos esfuerzos para localizar e identificar genes de susceptibilidad adicionales que puedan explicar la genetica de esta enfermedad. Para ello, se han utilizado los estudios de ligamiento en familias y los estudios de asociacion. Ademas, recientemente, se ha investigado la EC mediante estudios de asociacion de genoma completo (GWAS), en los cuales se han analizado miles de polimorfismos de un unico nucleotido o SNPs. Gracias a estos estudios, se han identificado varios genes asociados a la EC, pero no todas las asociaciones observadas se han confirmado en estudios posteriores. Los estudios de ligamiento en familias permiten identificar regiones cromosomicas repetida y consistentemente heredadas por los afectados de una enfermedad en varias generaciones de una familia. Hasta la fecha, se han identificado cuatro regiones candidatas ligadas a la EC: la primera es la region HLA (Antigeno Leucocitario Humano) o CELIAC1, que constituye el componente genetico mas relevante en EC. Las otras tres regiones se denominan CELIAC2, CELIAC3 y CELIAC4, pero los analisis de estos loci no siempre han sido concluyentes y consistentes. Los estudios de asociacion genetica buscan establecer la relacion estadistica entre polimorfismos geneticos poblacionales y un fenotipo determinado. Hasta la aparicion de los estudios de asociacion de genoma completo, en los que se analizan polimorfismos a lo largo de todo el genoma, los estudios de asociacion se han realizado principalmente en genes candidato. Un gen puede definirse como gen candidato si la proteina que codifica representa una posibilidad logica de estar involucrada en la enfermedad, o si el gen esta localizado fisicamente dentro de una region del genoma, la cual se sabe que esta ligada a la enfermedad. Asi, los genes candidatos se pueden dividir en dos categorias: genes candidato posicionales y genes candidato funcionales. Dentro de este segundo grupo se han estudiado sobre todo genes de la respuesta inmune (innata y adaptativa), genes implicados en la remodelacion del epitelio intestinal y genes de otras rutas biologicas implicadas. En el primer estudio de genoma completo realizado en EC, se estudiaron 778 individuos enfermos y 1.422 controles sanos. Se realizaron analisis de asociacion en 310.605 SNPs, y como era de esperar, la mayor asociacion se encontro en torno al locus del HLA. El unico SNP fuera de esta region en demostrar asociacion significativa fue rs13119723, en la region 4q27, localizada en un bloque de desequilibrio de ligamiento que contiene los genes IL2 e IL21. Al estudiar  los 1.164 SNPs mas significativos del primer estudio, en otros 1.643 casos celiacos y 3.406 controles sanos de tres colecciones Europeas independientes, fue posible la identificacion de 7 nuevas regiones asociadas a la enfermedad, y la eleccion de genes candidato en cada una de ellas (RGS1, IL18R1-IL18RAP, CCR1/CCR2/CCR3, IL12A-SCHIP, LLP, TAGAP y SH2B3). El segundo GWAs en EC se realizo en el ano 2009 y se identificaron 13 nuevas regiones de riesgo con evidencias significativas de asociacion. En estas regiones se encuentran varios genes con funciones inmunologicas: BACH2, CCR4, CD80, CIITA-SOCS1-CLEC16A, ETS1, ICOSLG, RUNX3, THEMIS, TNFRSF14 y ZMIZ1. Otras 13 regiones no llegaron a la asociacion significativa pero si apuntaron una tendencia. Estas regiones tambien contienen genes con funciones inmunologicas, incluyendo CD247, FASLG-TNFSF18-TNFSF4, IRF4, TLR7-TLR8, TNFRSF9 y YDJC. La ultima estrategia empleada con el objetivo de identificar nuevas regiones asociadas a la enfermedad ha sido el Immunochip, en el que se ha realizado un  genotipado de alta densidad en 183 loci de riesgo relacionados con distintas enfermedades inmunes. Gracias a este estudio se han identificado 13 nuevas regiones de riesgo en EC, lo que da un numero total de 40 regiones asociadas incluyendo el HLA. De todas formas, la contribucion de los genes identificados mediante los estudios de asociacion de genoma completo sigue siendo modesta, y todavia queda una parte importante de la genetica de la EC sin esclarecer. Muy probablemente, sera necesario investigar otros tipos de variacion genomica que no pueden ser interrogados de forma eficaz por los SNPs, como las variaciones en numero de copias (CNV, Copy Number Variation), o mecanismos epigeneticos que expliquen la desregulacion genica observada en los pacientes, como la metilacion o la modificacion de histonas.