Dasatinib und Nilotinib

Bei der chronisch-myeloischen Leukämie (CML) kann in den meisten Fällen das Philadelphia-Chromosom (PhChromosom) nachgewiesen werden, das aus einer reziproken Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 entsteht. Aus dieser Chromosomenveränderung resultiert ein Fusionsprotein (BCR-ABL), das als onkogene Tyrosinkinase wirkt. Substanzen, die BCR-ABL und andere Tyrosinkinasen hemmen – bislang war Imatinib (Glivec) einziger Vertreter –, gelten als wirksamste Medikamente bei der CML. Allerdings kann sich unter einer Behandlung mit Imatinib eine Resistenz ausbilden, deren wichtigster Grund BCR-ABL-Mutationen sind. Die Häufigkeit der Resistenzentwicklung hängt vom Krankheitsstadium ab: die Zweijahresinzidenz beträgt in der chronischen Phase der CML 10%, in der akzelerierten Phase 40 bis 50% und im Blastenschub 80%. Nilotinib besitzt eine ähnliche chemische Struktur wie Imatinib, während Dasatinib anders aufgebaut ist. Beide haben im Prinzip denselben Wirkmechanismus wie Imatinib. Sie binden sich aber stärker an BCR-ABL und hemmen auch diverse mutierte BCL-ABL-Formen, die eine Resistenz gegen Imatinib zeigen. Bei Dasatinib kommt hinzu, dass es sich nicht nur an die inaktive (nicht-phosphorylierte) BCRABL-Form, sondern auch an die aktive heftet, und dass die Zahl anderer Tyrosinkinasen, die gehemmt werden, weitaus grösser ist. Pharmakokinetik