AACR 2018 : l’océan source de nouvelles molécules anticancer

Les composés d’origine marine constituent une source importante de substances naturelles. Cette source extrêmement diversifiée reste néanmoins peu exploitée, la plupart des composés naturels étant issus de plantes ou de micro-organismes terrestres. Dans le domaine des médicaments anticancéreux, quelques composés extraits d’organismes marins se sont pourtant déjà révélés très prometteurs. C’est le cas par exemple de l’ecteinascidine-743 (trabectédine, Yondelis), approuvée depuis une dizaine d’années pour traiter en deuxième ligne des patients atteints de sarcome des tissus mous après échec des anthracyclines et du cyclophosphamide. Compte tenu de leurs caractéristiques chimiques uniques, les composés d’origine marine ont également servi au design de nouveaux conjugués anticorps-médicaments (ADC pour antibody drug conjugate). Récemment, le PM050489, un composé marin capable de lier la tubuline sur un site distinct de celui de la vinblastine, a ainsi été conjugué au trastuzumab, et l’ADC résultant, appelé MI130004, étudié in vitro et in vivo sur des cellules exprimant différents niveaux de HER-2 [1]. Historiquement, et en raison du rôle essentiel des microtubules dans de nombreuses fonctions cellulaires, les microtubules ont souvent constitué une cible attractive pour le développement de nouveaux médicaments anticancéreux. En effet, leur instabilité dynamique détermine notamment la fixation correcte des chromosomes au fuseau mitotique et agit sur leur alignement lors de la métaphase et leur séparation lors de l’anaphase. En clinique, on compte parmi les agents liant la tubuline, les alcaloïdes vinca et les taxanes. Ces agents induisent un arrêt mitotique prolongé au niveau de la transition métaphase/anaphase et induisent à terme la mort cellulaire par apoptose. Récemment, le cabazitaxel (un taxane), l’ixabepilone (une épothilone) et l’éribuline (un dérivé de l’homohalicondrine) ont été introduits en clinique pour traiter les cancers de la prostate et du sein. Le brentuximab vedotin, un ADC liant l’anticorps monoclonal chimérique brentuximab à la monométhyle auristatine E (d’origine marine), a également été développé et est aujourd’hui utilisé pour traiter le lymphome anaplasique à grandes cellules et le lymphome hodgkinien. Enfin, le trastuzumab emtansine, un ADC incorporant le trastuzumab et l’agent inhibiteur des microtubules DM1, a récemment été approuvé pour le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé HER2-positif. Ensemble, ces données confirment l’intérêt continu que représentent les microtubules comme cible en chimiothérapie anticancéreuse. Cette année à l’AACR, un nouveau composé cytotoxique d’origine marine et capable de perturber la dynamique du réseau microtubulaire a été présenté, la plocabuline [2]. Cette molécule, initialement isolée à partir d’une éponge marine appelée Lithoplocamia lithistoides, est désormais produite par synthèse chimique totale. La plocabuline (PM060184) a récemment été évaluée dans deux modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX) atteints de tumeurs stromales-gastro-intestinales (GIST), caractérisées par une sensibilité variable à l’imatinib. Des souris ont ainsi été transplantées par des xénogreffes humaines IMA-sensibles ou IMA-résistantes. Les animaux xénogreffés ont ensuite été répartis aléatoirement dans trois groupes expérimentaux : témoin, imatinib et plocabuline. Le traitement a duré 22 jours, et l’activité antitumorale a été évaluée par la mesure du volume tumoral, l’histopathologie, la voie de signalisation KIT identifiée par Western blot et la réponse histologique (RH). Cette dernière reposait sur les résultats macroscopiques et microscopiques de nécrose et de fibrose et a été notée pour chaque nodule tumoral : quatre réponses élevées, trois modérées et une minime ont été observées. D. Grazziotin-Soares (*) Service d’oncologie médicale, Alliance pour la recherche en cancérologie (Aprec), hôpital Tenon, hôpitaux universitaires de l’Est-Parisien (AP–HP), 4, rue de la Chine, F-75970 Paris, France e-mail : daniele.grazz@cancer-aprec.com