BASES GENÉTICAS Y BIOLÓGICAS DEL SÍNDROME DE X FRÁGIL

Resumen Despues del sindrome de Down, el sindrome de X fragil es la causa mas frecuente de retardo mental. Su distribucion geografica es universal y afecta a diferentes grupos raciales. Esta anomalia genetica presenta un patron de herencia ligado a X, dominante, con penetrancia incompleta y anticipacion, por lo que revela una segregacion no-mendeliana. En 1969, Lubs fue el primero en relacionar el retardo mental con la existencia de un sitio fragil, actualmente reconocido en el brazo largo del cromosoma X en la banda Xq27.3 denominada FRAXA. El gen involucrado en el sindrome de X fragil es el FMR 1, el cual fue identificado en 1991 y su defecto fue atribuido a una expansion del trinucleotido repetitivo CGG, localizado en el primer exon del gen. En la poblacion normal, las repeticiones CGG varian entre un rango de 6 a 54, en individuos portadores entre 43 a 200 repeticiones (premutacion), mientras que en afectados la expansion de la secuencia CGG tiene mas de 200 repeticiones (mutacion  completa) y esta asociada con la metilacion e inactivacion del gen. El clonaje del gen FMR 1 condujo a la caracterizacion de su producto de expresion: la proteina FMRP, involucrada en el metabolismo del RNA y en la funcion ribosomal. Cuando la region promotora esta hipermetilada, se frena la produccion del ARN mensajero (ARNm) del gen FMR 1 y, por ende, la produccion de la proteina, causando retardo mental, macroorquidismo y otros rasgos fisicos y comportamentales caracteristicos del sindrome de X fragil. El diagnostico del sindrome de X fragil se puede hacer a nivel clinico, citogenetico, molecular e inmunohistoquimico, implicando el hallazgo de la fragilidad, la determinacion de individuos normales, portadores y afectados, el grado de metilacion del gen FMR 1 y la expresion de la proteina FMRP. Aunque este sindrome no tiene cura, el tratamiento en la ultima decada ha sido un foco de interes no solo para los genetistas y medicos generales sino tambien para otros profesionales, tales como pediatras, psicologos, trabajadores sociales, logopedas y educadores. El presente articulo tiene como objetivo informar sobre las bases geneticas y biologicas del sindrome de X fragil, y la ruta diagnostica que debe tenerse en cuenta en el seguimiento de los pacientes y familias afectadas. Abstract Following the Down syndrome, Fragile X Syndrome is the most common cause of mental retardation. Its geographical distribution is universal and affects different racial groups. This genetic anomaly shows a pattern of inheritance linked to X, dominant, with incomplete penetrance and anticipation, so it reveals a non-Mendelian segregation. In 1969, Lubs was the first to link mental retardation with the existence of a fragile site, currently recognised by the long arm of the X chromosome in band Xq27.3 called FRAXA. The gene involved in Fragile X Syndrome is the FMR 1, which was identified in 1991 and its defect was attributed to an expansion of repetitive trinucleotide CGG, located in the first exon of the gene. In the normal population, the CGG repetitions vary from a range of 6 to 54, in carriers between 43 to 200 repetitions (Premutation) while in affected individuals the expansion of the sequence CGG has more than 200 repetitions (Full Mutation) and associated with methylation and gene inactivation. The cloning of the FMR 1 gene led to the characterization of its expression product: FMRP protein, involved in RNA metabolism and ribosomal function. When the promoter region is hypermethylated, it reduces the production of messenger RNA (mRNA) of FMR-1 gene and, thus, the production of the protein, causing mental retardation, macroorquidism and other physical and behavioral traits which are characteristic of Fragile X Syndrome. The diagnosis of Fragile X Syndrome can be made at clinical, cytogenetic, molecular and immunohistochemical level, involving the discovery of the fragility, the determination of normal individuals, carriers and affected persons,  the degree of methylation of the FMR-1 gene and expression of FMRP protein. Although this syndrome has no cure, treatment in the last decade has been a source of interest not only for geneticists and general practitioners, but also for other professionals, such as paediatricians, psychologists, social workers, speech therapists and educators. This article aims to report on the biological and genetic bases of the Fragile X Syndrome, and the diagnostic route to be taken into account in the follow-up of patients and families affected.