Ρύθμιση της έκφρασης του IRES (εσωτερική θέση πρόσβασης του ριβοσώματος) του ιού της ηπατίτιδας C

H λοίμωξη που προκαλείται απο τον ιό της ηπατίτιδας C HCV είναι μείζον πρόβλημα για την δημόσια υγεία όπως επίσης και η κύρια αιτία της χρόνιας ηπατικής νόσου και ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, με περίπου 180 εκατομμύρια μολυσμένα άτομα σε όλο τον κόσμο. Ο HCV είναι ένας RNA ιός θετικής πολικότητας που ανήκει στο γένος Hepacivirus της οικογένειας των Flaviviridae. Έξι γονότυποι ( 1-6 ) είναι γνωστοί, καθένας από τους οποίους μπορεί να υποδιαιρεθεί περαιτέρω σε αρκετές υποτύπους. Το γονιδίωμα του HCV αποτελείται από ένα μεγάλο ανοικτό πλαίσιο ανάγνωσης (ORF), πλαισιωμένο από ιδιαίτερα δομημένες 5 'και 3' αμετάφραστες περιοχές (UTRs). Και οι δύο περιοχές UTRs είναι συντηρημένες και έχουν τον έλεγχο της ιογενούς μετάφρασης και αναπαραγωγής. Το 5' UTR του HCV περιέχει μια περιοχή IRES απο την οποία γινεται η έναρξη της cap ανεξάρτητης μετάφρασης του ιικού RNA. Η HCV IRES εξαρτώμενη μετάφραση του ORF παράγει μια ενιαία πρόδρομη πολυπρωτεΐνη που μεσω μετα-μεταφραστικής τροποποίησης από κυτταρικές και ιικές πρωτεάσες, οδηγεί στην ωρίμανση δομικών και μη δομικών πρωτεϊνών. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι διαφορετικές κυτταρικές ή ιικές πρωτεΐνες μπορούν να ρυθμίσουν την ενεργότητα του HCV IRES . Στόχος της παρούσας μελέτης ήταν η κατανόηση της ρύθμισης της HCV IRES εξαρτώμενης μετάφρασης. Πρώτον, προσπαθήσαμε να ορίσουμε το ρόλο των ιικών πρωτεϊνών στην HCV IRES εξαρτώμενη μετάφραση που παραμένει αμφιλεγόμενος. Σαφώς, οι μελέτες μας έδειξαν ότι η HCV NS5A ρυθμίζει αρνητικά την ενεργότητα του IRES με κύτταρο-εξαρτώμενο τρόπο. Επιπρόσθετα, υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η ενεργοποιημένη PKR ρυθμίζει θετικά την ενεργότητα του IRES ενώ η καταστολή της έκφρασης της ενδογενούς PKR έχει το αντίθετο αποτέλεσμα. Επιπλέον, καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι η NS5A μεσολαβεί ανασταλτικά στην IRES-εξαρτώμενη μετάφραση και συνδέεται με την αδρανοποίηση της PKR. Τέλος στην παρούσα εργασία ερευνήσαμε τη ρύθμιση της ενεργότητας του HCV IRES σε συνθήκες χαμηλού οξυγόνου, δεδομένου ότι υποξικές περιοχές εντοπίζονται στον ηπατοκυτταρικό καρκίνο (HCC) και συνδέονται με την ύπαρξη ενός εναλλακτικού προφίλ κυτταρικής μετάφρασης Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η HCV IRES-εξαρτώμενη μετάφραση ρυθμίζεται αρνητικά σε υποξικές συνθήκες και μάλιστα με κύτταρο-εξαρτώμενο τρόπο.