English (United Kingdom)

https://curated-unify.zendy.io/wp-json/zendy-region/v1/featured_content/oa?rat=en

https://curated-unify.zendy.io/wp-json/zendy-region/v1/highlighted_journal/

Global: Zendy Plus annual

Presents the access of premium content as premium feature

Premium Content

Presents the keyphrase highlighting as premium feature

Keyphrase Highlighting

Presents the summarisation as premium feature

Summarisation

Insights

Presents the pdf analysis as premium feature

PDF Analysis

Presents the zaia usage as premium feature

ZAIA

Global: Zendy Tools annual

Global: Zendy Free Plan

Global: Zendy Tools monthly

Global: Zendy Plus monthly

Οι μεταγραφικοί παράγοντες που επάγονται από την υποξία, HIF-1α και HIF-2α, διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο στην απόκριση των κυττάρων στην υποξία. Στην παρούσα διατριβή μελετήθηκαν οι μηχανισμοί ρύθμισης της έκφρασης και ενεργοποίησης του ΗΙF-2α και συγκρίθηκαν με εκείνους του HIF-1α.Αρχικά, διερευνήθηκε ο μηχανισμός επαγωγής του HIF-2α σε κύτταρα ηπατοκαρκινώματος στην υποξία ή παρουσία κοβαλτίου και βρέθηκε ότι η υποξία επάγει τον HIF-2α με συμμετοχή των μονοπατιών PI3K και ROS, ενώ το κοβάλτιο χρησιμοποιεί επιπλέον το μονοπάτι των ERK. Παρόλο που ο HIF-2α εντοπίζεται αποκλειστικά στον πυρήνα παρουσία κοβαλτίου, δεν είναι μεταγραφικά ενεργός. Για πρώτη φορά βρέθηκε ότι το κοβάλτιο, σε αντίθεση με την υποξία, δεν επάγει ειδικούς μεταγραφικούς στόχους του HIF-2 σε κύτταρα ηπατοκαρκινώματος, όπως την SOD2 και την EPO. Ωστόσο, το κοβάλτιο επάγει την μεταγραφική ενεργότητα του HIF-2 σε μη ηπατικά καρκινικά κύτταρα και επάγει τη δράση του HIF-1 σε όλες τις κυτταρικές σειρές.Στη συνέχεια, διερευνήθηκε ο μηχανισμός μετα-μεταφραστικής ρύθμισης του HIF-2α και διαπιστώθηκε ότι εμπλέκονται η κινάση της καζεΐνης 1 (CK1) και οι ERK1/2. Βρέθηκε ότι η CK1 επηρεάζει αρνητικά την μεταγραφική ενεργότητα του HIF-2, χωρίς να επηρεάζει την έκφραση του, πιθανόν μέσω φωσφορυλίωσης του στη Ser249, σε κύτταρα ηπατοκαρκινώματος. Όσον αφορά τις ERK1/2, διαπιστώθηκε ότι οι ERK1/2 ενισχύουν τη μεταγραφική ενεργότητα του HIF-2, χωρίς να επηρεάζουν την έκφραση του, αλλά αναστέλλοντας το μηχανισμό πυρηνικής εξαγωγής του HIF-2α. Επίσης, βρέθηκε για πρώτη φορά ότι η αμινοξική περιοχή 366-542 του HIF-2α πιθανόν να περιέχει σήμα πυρηνικής εξαγωγής το οποίο επηρεάζεται άμεσα ή έμμεσα από τη δράση των ERK1/2.Επόμενο στόχο της διατριβής αποτέλεσε η διαλεύκανση του μηχανισμού δράσης του αναστολέα πρωτεασώματος βορτεζομίδη στην επαγωγή του HIF-1α σε κύτταρα καρκίνου του προστάτη και του HIF-2α σε κύτταρα ηπατοκαρκινώματος. Βρέθηκε ότι η βορτεζομίδη μειώνει την επαγόμενη από την υποξία έκφραση του HIF-1α μέσω απενεργοποίησης του μονοπατιού PI3K/Αkt. Επίσης μειώνει και την επαγόμενη από την υποξία μεταγραφική ενεργότητα του HIF-1 μέσω αναστολής των ERK1/2 και μείωσης του πυρηνικού εντοπισμού του HIF-1α σε κύτταρα καρκίνου του προστάτη. Ωστόσο, η δράση της βορτεζομίδης στον HIF-2α σε κύτταρα ηπατοκαρκινώματος, φαίνεται να είναι διαφορετική. Η βορτεζομίδη δεν επηρεάζει την επαγόμενη από την υποξία έκφραση του HIF-2α αλλά μειώνει τη μεταγραφική του ενεργότητα.

Διερεύνηση του ρόλου του HIF-2α στην κυτταρική ομοιοστασία