Μελέτες δομής δραστικότητας μη πεπτιδικών μιμητών της δραστικής περιοχής SFLLR του υποδοχέα της θρομβίνης

Η θρομβίνη είναι μια σερινοπρωτεάση, με πολλές βιολογικές λειτουργίες. Αποτελεί τον ισχυρότερο φυσικό ενεργοποιητή των αιμοπεταλίων, γεγονός που καθιστά τη θρομβίνη ένζυμο-κλειδί τόσο στη διατήρηση της αιμόστασης σε φυσιολογικά επίπεδα, όσο την αρτηριακή θρόμβωση που οφείλεται στα αιμοπετάλια και απαντά στις περισσότερες περιπτώσεις εμφράγματος του μυοκαρδίου. Η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων από τη θρομβίνη οδηγεί στην έκκριση συσσωρευτικών παραγόντων από τα αιμοπεταλιακά κοκκία, στην έκφραση του υποδοχέα του ινωδογόνου και τέλος στο σχηματισμό αιμοπεταλιακών συσωματωμάτων. Οι περισσότερες από τις δράσεις της θρομβίνης, πραγματοποιούνται κατά κανόνα, μέσω ενός G πρωτεϊνικού υποδοχέα, γνωστού ως PAR 1. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα αυτού, επιτυγχάνεται με την πρωτεολυτική διάσπαση της εξωκυττάριας Ν-τελικής περιοχής του από τη θρομβίνη. Το καινούργιο Ν-τελικό άκρο που δημιουργείται, λειτουργεί σαν «προσδεδεμένος υποκαταστάτης», συνδεόμενο ενδομοριακά στον υποδοχέα και προκαλώντας την ενεργοποίηση του. Συνθετικά πεπτίδια που ανταποκρίνονται τουλάχιστον στα πέντε πρώτα αμινοξέα του «προσδεδεμένου υποκαταστάτη» (SFLLR), μιμούνται ικανοποιητικά τη θρομβίνη. Απαραίτητες για τέτοια δράση, είναι οι φαρμακοφόρες ομάδες της Phe, της Arg, καθώς και μια ελεύθερη ΝΗ2. Στην παρούσα διατριβή, έγιναν μελέτες δομής δραστικότητας μη πεπτιδικών ανταγωνιστών του υποδοχέα. Οι ενώσεις αυτές, περιέχουν τις απαραίτητες για την ενεγοποίηση του υποδοχέα φαρμακοφόρες ομάδες προσδεδεμένες σε μόρια-φορείς όπως η πιπεραζίνη, η πιπεριδίνη, η πυρρολιδίνη κ.α. που σκοπό έχουν να μιμηθούν τη βιοδραστική διαμόρφωση των TRAPs. Η βιολογική εκτίμηση των ενώσεων αυτών έγινε με πειράματα συγκόλλησης ανθρώπινων αιμοπεταλίων, που προκαλείται από θρομβίνη, αλλά και από το αμίδιο SFLLR-NH2. Τα αποτελέσματα των πειραμάτων, μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την ανάπτυξη δραστικότερων οργανικών μορίων, τα οποία πιθανόν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη αντιθρομβωτικών φαρμακευτικών σκευασμάτων