Kombination mit Irinotecan – die Referenztherapie in der First-line-Therapie des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms

Durch randomisierte Studien liesen sich im vergangenen Jahrzehnt viele offene Fragen zur Chemotherapie des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms beantworten. So wissen wir heute, dass die Chemotherapie sowohl in der First-line- als auch in der Second-line-Therapie zu signifikant besseren Behandlungsergebnissen fuhrt als eine rein supportive Therapie («best supportive care», BSC). Von Vorteil ist es, die Therapie fruhzeitig zu beginnen anstatt zu warten, bis die zunehmende Symptomatik zu Therapiemasnahmen zwingt. Des Weiteren haben die Untersuchungen zur Therapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) ergeben, dass die Kombination von 5-FU mit Folinsaure (FS) wirksamer ist als 5-FU alleine, dass 5-FU-Infusionsschemata wirksamer sind als 5-FU-Bolusregime und 5-FU/FS-Infusionsregime wirksamer als unmodulierte 5-FU-Infusionsregime. Seit etwa 5 Jahren stehen uns neben 5-FU weitere Zytostatika mit teilweise gutem Wirkungspotenzial zur Verfugung. Neben dem neuen Platinderivat Oxaliplatin, den oralen 5-FU-Prodrugs UFT, Capecitabine und S1 sowie den spezifischen ThymidylatSynthasehemmern (z.B. Raltitrexed) hat insbesondere der Topoisomerase-I-Hemmer Irinotecan der Therapie des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms neue Impulse gegeben. Phase-II-Studien ergaben fur Irinotecan selbst in der Secondline-Situation nach Versagen einer vorausgegangenen 5-FUBehandlung noch eine beachtliche Aktivitat. Es war deshalb ein logischer Schritt, Irinotecan auch in der First-line-Therapie einzusetzen. In der Summe der vier Phase-II-Monotherapiestudien ergab sich dabei an insgesamt 175 Patienten eine objektive Remissionsrate von 26% (95%-Konfidenzintervall 19 ‐ 33%). In den Vereinigten Staaten wurde dabei ein wochentliches Irinotecan-Schema (125 mg/m 2 /Woche), in den europaischen Studien ein 3wochentliches Schema (350 mg/m 2 ) eingesetzt. Nennenswerte Unterschiede in der Wirksamkeit der beiden Schemata waren nicht festzustellen. Die mediane Remissionsdauer lag im Bereich von 8‐9 Monaten, die mediane Uberlebensdauer bei 12 Monaten. Es erschien nun aus mehreren Grunden vernunftig, Irinotecan und 5-FU in der First-line-Therapie zu kombinieren: Beide Substanzen besitzen eine signifikante klinische Monoaktivitat, wobei in praklinischen Tumormodellen bei sequenzieller Verabreichung (Irinotecan vor 5-FU) eine synergistische Wirkungsverstarkung zu beobachten war. Die beiden Wirkstoffe haben einen unterschiedlichen Wirkmechanismus, so dass auch eine Kreuzresistenz weitgehend fehlt. Auserdem haben 5-FU und Irinotecan mit Ausnahme der Diarrho wenig Uberlappungen in ihren Toxizitatsspektren.