La Fracture de la Hanche et la Thérapie par Inhibiteurs de la Pompe à Protons : Un Document de Principes

Les medias se sont recemment interesses a la possibilite que la prescription d’inhibiteurs de la pompe a protons (IPP) soit reliee a un risque accru de fracture de la hanche, selon des donnees tirees de bases de donnees du Royaume-Uni (RU) (1) et du Canada (2). A la lumiere de ces donnees, l’Association canadienne de gastroenterologie a prepare le document de principes suivant sur l’association entre la therapie par IPP et la fracture de la hanche. Ce document de principes est detaille ailleurs (3). Yang et coll. (1) ont rendu compte d’une etude cas-temoin a plusieurs criteres de classification au moyen de la base de donnees de recherche en pratique generale du RU, dans laquelle on avait selectionne des patients de plus de 50 ans ayant subi un incident de fracture de la hanche et des temoins apparies selon l’âge et le sexe. Il y avait 13 556 cas de fracture de la hanche et 135 386 temoins. La therapie par IPP pendant plus d’un an s’associait a une augmentation du risque de fracture de la hanche (RRR 1,44; 95 % IC 1,30 a 1,59). Targownik et coll. (2) ont rendu compte d’une autre etude cas-temoin a plusieurs criteres de classification au moyen du Manitoba Population Health Research Data Repository, dans laquelle 15 792 autres patients ayant subi une fracture reliee a l’osteoporose etaient compares a 47 289 temoins. Ils n’ont releve aucune association globale entre l’utilisation des IPP et les fractures avant une exposition d’au moins cinq ans, lorsque le risque de fracture osteoporotique devenait significatif (RRR 1,62; 95 % IC 1,02 a 2,58). De meme, le risque de fracture de la hanche devenait important apres une exposition aux IPP pendant sept ans (RRR 4,55; 95 % IC 1,68 a 12,29). La signification clinique de ces donnees est incertaine, parce que d’apres l’extrapolation de ces nombres (en supposant que 1,8 patient sur 1 000 a une fracture de la hanche [1]), 1 263 patients devaient prendre des IPP pendant plus d’un an pour subir une fracture de la hanche, mais d’apres l’etude canadienne, le nombre necessaire pour nuire diminuerait considerablement au bout de sept ans. Ces etudes font appel a des bases de donnees fiables, sont tenues avec rigueur et bien analysees. L’expose contenu dans ces deux articles insiste pour postuler une association causale. Les grandes bases de donnees fournissent une excellente occasion d’evaluer les bienfaits et les dommages des interventions medicales, mais il faut faire preuve de prudence avant de postuler que la derniere constatation represente un risque pour les patients. Etant donne l’acces facile aux bases de donnees, il est possible de verifier des millions d’associations, mais au sein d’une meme hypothese, il existe divers modes de partage des donnees (p. ex., duree du traitement, dose du traitement, duree du suivi, âge du patient, homme ou femme). Les chercheurs et les revues scientifiques ont tendance a faire ressortir les observations positives et a minimiser le role du hasard ou des variables confusionnelles. Ces aspects sont moins susceptibles d’avoir de l’importance lorsqu’on decouvre une association uniforme. Un editorial (4) qui accompagnait l’etude canadienne citait egalement une troisieme etude de base de donne danoise etayant une association entre la therapie par IPP et la fracture (5). Il est interessant de constater que l’etude danoise comptait un nombre beaucoup plus important de cas (124 665) que les deux autres etudes, mais que ses conclusions etaient beaucoup plus temperees et qu’elle etait publiee dans une revue de moindre importance. Les conclusions de l’etude danoise etaient circonspectes a cause d’un manque de coherence dans les donnees et de l’absence d’information sur la reaction aux doses. Par exemple, le risque de prendre moins de 25 doses d’IPP en un an semblait plus eleve que celui (toujours statistiquement significatif) de prendre une dose par jour pendant la meme periode. Aucune hypothese plausible d’un point de vue biologique ne semble expliquer pourquoi une utilisation si peu frequente de la therapie par IPP accroitrait le risque de fracture. Il y avait aussi un manque de coherence dans les etudes du RU et du Canada. L’etude du RU fait etat d’un risque accru de fracture de la hanche apres une therapie par IPP d’un an. Le risque semblait peu augmenter au cours des quatre annees suivantes, tandis que l’etude canadienne decelait une association significative au bout de seulement sept ans. Targownik et coll. (2) ont avance que la base de donnees du RU incluait peut-etre des patients qui prenaient des IPP depuis beaucoup plus longtemps, mais il ne s’agit la que de speculations. L’ACG est fiere de presenter ses bienfaiteurs : Abbott Canada AstraZeneca Canada Inc Axcan Pharma Inc Olympus Canada Inc Pentax Canada Inc Procter & Gamble Pharmaceuticals Schering-Plough Canada Inc UCB Pharma Inc De plus, une etude de cohortes canadienne (6) a fait un suivi aupres de patients âges de l’Ontario qui prenaient de la warfarine (n=52 701), une hormonotherapie thyroidienne substitutive (n=40 555), des corticoides oraux (n=43 915) et une therapie par IPP (n=60 383) pendant cinq ans. Les personnes qui prenaient de la warfarine ne couraient pas un risque plus eleve de fracture de la plus eleve que celui de la therapie par IPP (RRR 1,44; 95 % IC 1,21 a 1,70). Il se peut que la warfarine s’associe egalement a un risque accru de fracture de la hanche, mais Targownik et coll. (2) ont decele peu d’augmentation du risque de fracture chez les personnes qui prenaient des anticoagulants (14,5 % des cas de fracture chez les personnes qui prenaient des anticoagulants par rapport a 13, 4 % des cas temoins). Enfin, il faut tenir compte de la plausibilite biologique. Il est propose que la suppression acide pourrait reduire l’absorption du calcium et accroitre le risque de fracture (1). Toutefois, le role du pH dans l’absorption du calcium demeure controverse. La dissolution du carbonate de calcium depend du pH in vitro, mais sa signification clinique est incertaine puisque le calcium est absorbe par l’intestin grele, ou le pH n’est pas acide, quel que soit le pH de l’estomac. Une analyse bibliographique (7) a permis de reperer sept essais aleatoires qui evaluaient l’absorption du calcium avec suppression acide chez des sujets en sante ou atteints d’une maladie ulcereuse. La plupart des etudes comportaient d’importants problemes methodologiques, et elles portaient toutes sur de petits echantillons. Quatre etudes n’ont constate aucune repercussion sur l’absorption de calcium, tandis que trois ont constate une diminution de l’absorption. Il faudra d’autres travaux pour rendre l’association entre la fracture et la therapie par IPP plausible d’un point de vue biologique. De plus, d’apres certaines etudes, la therapie par IPP peut inhiber la resorption osseuse (8), ce qui peut etre protecteur contre le risque de fracture. Les IPP sont l’une des categories de medicaments les mieux tolerees sur le marche. Ils ont ameliore la qualite de vie d’innombrables patients atteints d’une maladie reliee a l’acide. Il y a des risques a prescrire des medicaments, et tous les cliniciens prescripteurs devraient en tenir compte. La therapie par IPP ne devrait etre prescrite que pour des indications a l’egard desquelles les bienfaits sont demontres ou probables, et il faudrait en reevaluer regulierement la necessite. Ce principe s’applique particulierement aux personnes âgees de sante fragile presentant de multiples comorbidites et qui prennent plusieurs medicaments differents, ce qui accroit la possibilite d’interactions entre medicaments. Ce message s’applique a tous les medicaments prescrits par les cliniciens, y compris la therapie par IPP. Les donnees actuelles n’etayent pas des precautions particulieres avant de prescrire une therapie par IPP en raison des preoccupations relatives aux fractures de la hanche. Aucune donnee probante convaincante ne peut demontrer une association causale, mais on ne pourra jamais en exclure la possibilite. L’Association canadienne de gastroenterologie invite les professionnels de la sante a toujours se tenir au courant des publications medicales sur le sujet et diffusera d’autres conseils si plus d’information au sujet des dommages possibles de la therapie par IPP devient disponible.