Coronary angiogenesis: dipyridamole is back on the stage?

В патогенезе ишемической болезни сердца важная роль отводится развитию коронарных коллатералей. Поэтому развитие коллатералей можно рассматривать в качестве одной из целей лечения [1]. В основе такого подхода лежит способность эндотелиальных и мышечных клеток к росту и делению в ответ на долговременные стимулы. При упрощенном рассмотрении, в развитии коллатерального кровотока конкурируют два фактора, присущие в разной степени всем этим стимуляторам: механический, заключающийся в увеличении коронарного кровотока и повышении напряжения сдвига на эндотелий; биохимический или метаболический, заключающийся в накоплении аденозина в интерстиции. Аденозин оказывает механическое действие посредством вазодилятации и непосредственно стимулирует ангиогенез [2]. Среди стимуляторов ангиогенеза Дипиридамол является объектом пристального внимания, так как снижает обратный захват аденозина и повышает его концентрацию в интерстиции. Аденозин, в свою очередь, стимулирует рецепторы аденозина А 1 и А 2 -подтипов, вызывая не только вазодилятацию, но также приводя к высвобождению фактора роста сосудистого эндотелия, или иРНК, индуцирующей ангиогенез. Пока не до конца ясны мишени воздействия эндогенного аденозина – стимулирует ли он рост эндотелиальных клеток ранее существовавших коллатералей, либо стимулирует рост новых сосудов, или запускает оба процесса. В действии Дипиридамола следует различать острый и хронический эффекты [4]. Острый эффект известен уже около 40 лет и обусловлен коронарным вазодилатирующим действием, опосредованным аденозином, что, приводя к феномену «обкрадывания» (лишь в высоких парентеральных дозах), переориентировало его основное применение на стрессовые исследования для диагностики ИБС. Но уже в течение 20 лет известно, что хронический прием Дипиридамола внутрь оказывает благоприятное действие [5], стимулируя коллатеральный рост коронарных артерий [6-7]. Более того, даже хроническое перемежающееся лечение дипиридамолом повышает удельную длину капилляров в эндомиокарде у крыс: на 10% при нормальном давлении и на 33% при гипертензии [8]. Хронический прием дипиридамола повышает коронарный кровоток и уменьшает левожелудочковую дисфункцию миокарда, зависимую от ишемического коронарного стеноза. Показано, что феномен «обкрадывания» не проявляется при хроническом приеме дипиридамола, поскольку при этом применяются более низкие дозы. Хроническое действие дипиридамола – тема статьи, представленной в European Heart Journal 2001V.22, P.1205-1213 [9]. Распространив результаты предшествующих экспериментальных наблюдений на клиническую практику, авторы предсказывают грядущее оживление применения дипиридамола. Особый интерес представляет обнаруженное в исследовании улучшение коллатерального кровоснабжения, механики миокарда и повышение ишемического порога и функциональных возможностей у больных ИБС. В эксперименте было показано, что повторное введение дипиридамола повышает как зависимый от коллатералей кровоток в миокарде, так и показатели сократимости при физической нагрузке [3]. У больных с фракцией выброса менее 40%, а, возможно, и выше 40%, применение дипиридамола может активизировать жизнеспособные сегменты миокарда, улучшать его сократимость и устранять стенокардию. Лечение дипиридамолом приводит к увеличению количества коллатералей, без изменения функции миокарда в покое, так как перфузия миокарда достаточна для удовлетворения его метаболических потребностей. В то же время, при пиковых нагрузках коронарная перфузия и механическая функция миокарда согласованно улучшаются, свидетельствуя о том, что потенцированный физическими упражнениями эффект дипиридамола влияет в большей степени на показатели сократимости при нагрузке, чем в покое. Улучшение показателей сократимости при физической нагрузке на фоне лечения дипиридамолом может быть объяснено большей активизацией жизнеспособных участков миокарда и/или устранением ишемии миокарда. Увеличение фракции изгнания при пиковых нагрузках на фоне лечения дипиридамолом свидетельствует о том, что дипиридамол вызывает сегментарное улучшение сократимости, связанное с развитием коронарных коллатералей (Belardinelli et al. (9) На основании результатов этого исследования могут быть сделаны несколько выводов: физические тренировки и дипиридамол оказывают синергичные эффекты по стимуляции аденозина и развитию коллатерального кровотока. В экспериментальных условиях после физических упражнений или введения дипиридамола, наибольшая коллатерализация достигалась в течение 3-6 месяцев [10] и сохранялась в течение нескольких месяцев после их окончания. Такие исследования особенно важны в свете того, что при обширных коронарных и микрососудистых поражениях результаты доступных в настоящее время методов коронарной реваскуляризации не оптимальны. Поэтому, с целью раскрытия пораженных коронарных сосудов и поддержания их в открытом состоянии, «создание» новых сосудов представляется крайне интригующим . С этой точки зрения , сочетание физической тренировки и/или клиническое применение дипиридамола у лиц, не способных к физическим тренировкам, представляется перспективным.