Alteración genética no descrita previamente en 2 pacientes pediátricas con síndrome de Alport. Influencia pronóstica del genotipo

El síndrome de Alport (SA), descrito por primera vez en 19271, es una enfermedad hereditaria que afecta a las membranas basales. Su prevalencia estimada es de 1/5.000 a 1/10.0002. Se caracteriza por la presencia de hematuria asociada a sordera neurosensorial, lesiones oculares y alteraciones de la membrana basal glomerular que conducen, eventualmente, a insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) y es responsable del 1-2% de los pacientes con IRCT en los países occidentales3. En el SA la alteración se localiza en la membrana basal glomerular que está constituida por una red de colágeno tipo iv formada por trímeros de cadenas 3, 4, 5, codificadas por los genes COL4A3, COL4A4 y COL4A5, respectivamente4. El SA se transmite mayoritariamente (80-85% de los casos) mediante herencia ligada al X (SALX) con mutaciones en el gen COL4A5. Los varones están más severamente afectados, por presentar la mutación en hemicigosis, y ser las mujeres portadoras heterocigotas del gen alterado con afectación clínica generalmente más leve5. El 10-15% restante, corresponde a una herencia autosómica recesiva, con mutaciones en el gen COL4A3 o COL4A46. De forma clásica, se incluía un tercer tipo de herencia autosómica dominante, que hoy en día se engloba dentro de la llamada «nefropatía del colágeno IV, 34». Presentamos 2 casos de SA en pediatría; 2 niñas hermanas, portadoras de una mutación ligada al X en el gen COL4A5 no descrita hasta el momento. Niña de 13 años, en seguimiento desde el año de vida por microhematuria y proteinuria no nefrótica. Como antecedentes familiares (fig. 1), la madre de 45 años presenta proteinuria y hematuria desde los 11 años con filtrado glomerular normal en la actualidad, y necesidad de audífonos desde los 37 años. La abuela materna fue diagnosticada de un síndrome nefrítico con 14 años, falleciendo en programa de hemodiálisis por nefropatía sin filiar. No existían antecedentes de enfermedad renal en la familia paterna. Debido a la clínica y a los antecedentes familiares se realizó una biopsia renal a los 5 años objetivándose en la microscopia óptica una glomeruloesclerosis segmentaria y focal. La microscopia electrónica mostró alteraciones en la membrana basal de los capilares con diferencia de espesor y rotura en paralelo, originando hendiduras con desaparición en puntos de la lámina densa. Todo ello altamente sugestivo de afectación renal en el seno de un SA. La audiometría fue normal. Su hermana 3 años menor, comenzó a ser estudiada debido a los antecedentes familiares, objetivándose desde los 2 años proteinuria no nefrótica y microhematuria, sin alteraciones en la audición. No se realizó biopsia renal debido a que presentaba un perfil clínico-analítico similar a su hermana. Actualmente ambas mantienen un filtrado glomerular normal y están en tratamiento con ARA II. Se realizó un estudio genético tanto a la madre como a ambas hermanas, siendo los 3 casos portadoras heterocigóticas de la mutación COL4A5 c.412delG, p.(Gly138Valfs*17), no descrita hasta el momento; que confirmó la sospecha clínica de SALX (fig. 2). Se trata de una mutación de frameshift que conlleva el cambio de la pauta de lectura en el aminoácido glicina 138 dando lugar a la generación de un codón de terminación de traducción prematuro en la posición 184. Dicha mutación se prevé que dará lugar a una proteína de tamaño anómalo; solo 183 aminoácidos en lugar de los 1.685 que presenta la proteína normal (cadena 5 del colágeno iv, proteína codificada por el gen COL4A5). Hasta el momento esta mutación no ha sido descrita en la literatura, ni figura en las