Gentherapie der septischen Granulomatose: Chancen und Risiken. Der Weg zur erfolgreichen Therapie einer angeborenen Immundefizienz

Im Jahre 2004 sind am Universitätsklinikum Frankfurt zwei Patienten mit X‐CGD gentherapeutisch behandelt worden. Nach einer initialen Phase mit Nachweis ausreichender Mengen Oxidase‐positiver Zellen im Blut der Patienten und einer deutlichen klinischen Besserung vorbestehender Infektionsherde kam es zu einem Verlust der Transgenexpression durch epigenetische Veränderungen des viralen Promotors. Ferner entwickelte sich durch Insertionsmutagenese eine klonale Expansion in der Hämatopoese und schließlich ein myelodysplastisches Syndrom mit Monosomie 7 bei beiden Patienten. In der Zusammenschau mit anderen Gentherapiestudien zur X‐CGD zeigt sich, dass bislang ein langanhaltendes Engraftment funktionierender genkorrigierter Zellen nur im Zusammenhang mit einer Insertionsmutagenese beobachtet wurde. Zukünftige gentherapeutische Strategien zur Behandlung der X‐CGD müssen das Risiko einer Insertionsmutagenese minimieren und gleichzeitig die Effektivität des Engraftments genkorrigierter Zellen steigern. Dies soll durch den Einsatz von SIN‐Vektoren sowie einer Intensivierung der Konditionierung der Patienten erreicht werden.