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La macroautofagia y la endocitosis son dos procesos catabolicos conservados evolutivamente en los que, mediante un trafico vesicular, se degrada el material secuestrado, cuyo origen es intra- y extracelular, respectivamente. Ambos procesos comienzan de manera diferente: mediante la formacion de un nuevo organulo, el autofagosoma, que secuestra material citoplasmico (macroautofagia), o mediante la internalizacion de material extracelular y de algunos componentes de la membrana plasmatica a traves de vesiculas endociticas (endocitosis). Sin embargo, los dos terminan en el mismo compartimiento: el lisosoma. En un analisis proteomico de membranas lisosomales, purificadas a partir de fibroblastos de raton, identificamos tres proteinas, que se unen a fosfolipidos de una manera dependiente de calcio, y cuyos niveles en la membrana lisosomal aumentaban en ausencia de aminoacidos, una condicion que activa la macroautofagia. Basandonos en esos resultados iniciales, y teniendo en cuenta que el calcio es un segundo mensajero muy importante, decidimos: en primer lugar, abordar el papel del calcio en la activacion de la autofagia producida por el ayuno de aminoacidos, y, en segundo lugar, investigar el papel de esas tres proteinas en el mecanismo autofagico. Como resultado de estos estudios, describimos en primer lugar una nueva via de senalizacion dependiente de calcio que activa la formacion de autofagosomas por los aminoacidos. Concretamente, hemos encontrado que el ayuno de aminoacidos esenciales produce un aumento en el calcio citosolico, procedente tanto del medio extracelular como de almacenes intracelulares. Como consecuencia de esto, la calmodulina quinasa quinasa- s activa a AMPK y a mTORC1. En la ultima etapa de esta via, ULK1, una quinasa responsable de la iniciacion de la autofagia, se activa para contribuir a la formacion de los autofagosomas. Las tres proteinas identificadas en el estudio proteomico y cuyos niveles en las membranas lisosomales aumentan en ausencia de aminoacidos son la anexina A1, la anexina A5 y la copina 1. Empleando metodos bioquimicos y de inmunofluorescencia observamos que el ayuno de aminoacidos causa la translocacion de la anexina A5 desde el complejo de Golgi hasta las membranas lisosomales, donde tambien se acumulan la anexina A1 y la copina 1. Asimismo, demostramos por sobre-expresion y silenciamiento de esas tres proteinas, que las tres inducen la fusion de autofagosomas con lisosomas y que la copina 1, y en menor medida la anexina A1, aumentan el efecto individual de la anexina A5. Finalmente, la anexina A5 inhibe la endocitosis mientras que copina 1 la induce. En resumen, nuestros resultados ponen de manifiesto que la activacion de la formacion de autofagosomas por el ayuno de aminoacidos es debida, al menos en parte, a una via de senalizacion dependiente de Ca2+ y que esta condicion tambien conlleva la aceleracion de la maduracion de los autofagosomas a autolisosomas a traves de proteinas que unen el Ca2+ como las anexinas A1 y A5 y la copina 1.

Regulation of Lysosomal Degradation by CA2+And CA2+-Binding Proteins