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La première description des données cliniques, neurologiques et génétiques de cette maladie a été rapportée en 1962 par Menkes [ 1 ] . La maladie de Menkes est caractérisée par une dégé­ nérescence neurologique associée à un retard mental, un état particulier des cheveux qui sont dépigmentés et crê­ pelés, un déficit des parois vasculaires et une évolution rapide vers une mort précoce (en général avant l 'âge de 5 ans). L'hypothèse d'une anomalie du métabolisme du cuivre n'a été suggé­ rée que dix ans plus tard par Danks sur la base d'une ressemblance entre les cheveux crêpelés des enfants atteints de la maladie de Menkes et la laine de moutons élevés en Australie sur des sols de faible teneur en cuivre [2] . Cette hypothèse a été rapidement con­ solidée par l 'observation de déficits en enzymes qui utilisent les ions cuivre comme cofacteurs et par l'établissement de corrélations entre ces déficits enzy­ matiques et les signes cliniques de la maladie de Menkes [3] (Tableau !). Des études biochimiques récentes utilisant des cultures de fibroblastes de patients atteints de la maladie de Menkes ont montré une accumulation intracellulaire du cuivre dans tous les tissus, sauf dans le foie et les villosités choriales, et ont suggéré une anomalie du trans­ port intracellulaire du cuivre [ 4] . Utilisant des stratégies différentes de génétique inverse, fondées dans tous les cas sur la caractérisation cytogénétique et moléculaire de points de cassure en Xq13 .3 de deux réarrangements chro­ mosomiques observés chez deux patients atteints de la maladie de Men­ kes (5], trois groupes indépendants (6-8] ont récemment isolé le gène res­ ponsable de cette maladie. Il s'agit d'un gène constitué d'au moins 1 4 exons répartis sur un locus 3 1 6 génomique en Xq13 .3 d'au moins 120 kb (Chelly et al. , résultats non publiés) . L'ARNm d'environ 8,5 kb est exprimé dans tous les tissus (sauf dans le foie où le niveau d'expression est plus faible). L'investigation du gène et de son transcrit chez les patients a révélé des délétions non chevauchantes du gène dans 16 % des cas [7] et des anomalies quantitatives et/ou qualitati­ ves de l' ARNm dans 70 % des cas (6] . La séquence nucléotidique de l'ADNe a montré que la partie codante n'est que de 4,5 kb (52 % de l'ARNm) et a permis de prédire que le transcrit code pour une protéine de 1 500 aci­ des aminés (6] . L'analyse assistée par ordinateur de la séquence peptidique a suggéré que le produit du gène respon­ sable de la maladie de Menkes est un transporteur de cation, membre de la famille des ATPases de type P (figu­ re 1). La comparaison de la séquence peptidique à celles des banques de données a montré une très forte homo­ logie avec 1 'ATPase transporteur du cuivre (Cu 2 + ) d' Enterococcus hirae et des homologies significatives avec d'autres transporteurs de cations de procaryo­ tes et d'eucaryotes. La protéine du gène de Menkes serait formée d'un domaine N-terminal, vraisemblable­ ment de liaison au cuivre, contenant six répétitions du motif Gly-Met-Thr­ Cys-X-X -Cys similaires à ceux des

Clonage du gène responsable de la maladie de Menkes