English (United Kingdom)

https://curated-unify.zendy.io/wp-json/zendy-region/v1/featured_content/oa?rat=en

https://curated-unify.zendy.io/wp-json/zendy-region/v1/highlighted_journal/

Global: Zendy Plus annual

Presents the access of premium content as premium feature

Premium Content

Presents the keyphrase highlighting as premium feature

Keyphrase Highlighting

Presents the summarisation as premium feature

Summarisation

Insights

Presents the pdf analysis as premium feature

PDF Analysis

Presents the zaia usage as premium feature

ZAIA

Global: Zendy Tools annual

Global: Zendy Free Plan

Global: Zendy Tools monthly

Global: Zendy Plus monthly

Les facteurs de transcription de la fa­ mille des récepteurs nucléaires ont pour particularité que leur action transcriptionnelle est, dans une large mesure, conditionnée par la liaison d'un ligand. Ces ligands sont très va­ riés, tant en structure qu'en fonction, et incluent les stéroïdes, les hormones thyroïdiennes, la vitamine D et des morphogènes, tel l 'acide rétinoïque (m/s n ° 3, vol. 6, p. 307). ous savons depuis longtemps que l 'action de ces ligands ou hormones est très spéci­ fique, que l'on considère le tissu ou le gène-cible. Or, l 'étude des récepteurs nucléaires et de leurs mécanismes d'action transcriptionnelle a surtout révélé la grande conservation de ces mécanismes [ 1 ] ; il nous reste encore à comprendre comment s'opère la spécificité d'action. Les récepteurs de la sous-famille constituée des récepteurs de l 'acide rétinoïque (RAR) , de l 'acide 9-cis réti­ noïque (RXR) , des hormones thyroï­ diennes (T3R) et de la vitamine D (VDR) , reconnaissent des séquences composées du même hexanucléotide de base (AGGTCA) [2] . On a proposé qu'un code de reconnaissance, basé principalement sur l 'espacement entre deux répétitions de ce motif, rende compte de la spécificité d'ac­ tion des récepteurs (m/s no 8, vol. 7, p. 863). Dans ce modèle, le récepteur RXR participe à la formation d 'hété­ rodimères (rn/s n o 2, vol. 6, p. 1 65) en interagissant avec le récepteur qui dé­ termine la réponse hormonale spéci­ fique, par exemple le T3R pour un gène répondant aux hormones thy­ roïdiennes ; RXR lie la moitié amont des sites sur l'ADN, alors que la moitié aval est reconnue par T3R [ 1 ] . Ce mo­ dèle a été développé en bonne partie en utilisant des cibles d'ADN synthé­ tiques (rn/s n° 3, vol. 4, p. 1 96). Or, un bon nombre des cibles d'ADN natu­ relles que l 'on retrouve dans les pro­ moteurs de gènes cibles, ne corres­ pondent pas à ces séquences. Il est donc vraisemblable que d'autres mém/s no I l, vol. 10, novembre 94 canismes contribuent à la spécificité de la reconnaissance des cibles ADN et de l 'action des hormones. Un tra­ vail récent [3] propose un aspect nou­ veau du code de reconnaissance de leurs cibles par les récepteurs nu­ cléaires. En effet, ce travail a révélé la formation d'hétérodimères constitués d'une molécule de T3R et d'une mo­ lécule VDR sur des éléments de ré­ ponse à la vitamine D isolés des pro­ moteurs des gènes de calbindine de rat et de souris. Les auteurs montrent que ces éléments de régulation sont constitués de répétition directe du motif consensus séparé par trois ou quatre paires de bases (pb) mais les hexanucléotides qu' ils contiennent sont peu reconnaissables et, de plus, il semble que les 2 pb qui les précèdent soient essentielles : c 'est donc dire qu' ils divergent beaucoup du modèle précédent. Quoi qu'il en soit, ces élé­ ments confèrent une réponse hormo­ nale dans leur contexte génique natu­ rel et, fait unique, ils montrent une affinité élevée pour des hétérodi­ mères des récepteurs T3R et VDR, in vitro. De plus, ils confèrent la double réponse hormonale à un gène rap­ porteur hétérologue. L'étude de ces cibles et de cibles synthétiques appa­ rentées a montré encore une fois que le demi site aval est celui qui détermi­ ne principalement la réponse hormo­ nale. Mais surtout, on a montré par des courbes de réponse hormonale que l 'activation du récepteur lié à la moitié aval de l 'élément de réponse nécessite une plus faible concentra­ tion de ligand que lorsque ce même récepteur est placé en amont. Ces données suggèrent que l ' interaction du récepteur avec une séquence spé­ cifique de l 'ADN et/ou la position re­ lative de ce site dans un élément de ré­ ponse hormonale affecte directement l ' interaction entre le récepteur et son ligand, et l'effet transcriptionnel qui en découle. Ces différences de posi­ tionnement augmentent jusqu'à dix fois la concentration de ligands nécessaire à l 'activation transcriptionnelle. Il en résulte qu'aux concentrations physiologiques, ces éléments de ré­ ponse seront sensibles, soit à l 'hormo­ ne thyroïdienne, soit à la vitamine D, et que ce n 'est qu'à des concentra­ tions très élevées de l 'autre hormone que le même élément conférera aussi une réponse à la deuxième hormone. Ces observations soulignent l ' impor­ tance des séquences-cibles dans l 'ac­ tion des récepteurs nucléaires et elles indiquent que le modèle simple basé sur l'espacement entre deux motifs répétés ne suffit pas à définir la spéci­ ficité d'action des récepteurs. Il res­ sort donc du travail de Schrader et al. [2] qu'un même élément de ré­ ponse hormonale peut conférer une réponse à plus d'un ligand et que cet­ te dualité résulte de la liaison d'un hé­ térodimère des récepteurs T3R et VDR à la séquence-cible. Mais, d 'une façon plus importante, il montre aussi que la séquence de l 'ADN du site d'ac­ tion peut déterminer la concentration de chacun des ligands hormonaux né­ cessaires à l 'activation transcription­ nelle. Ces travaux suggèrent un nou­ veau mécanisme par lequel la spécificité d'action hormonale pour­ rait s'établir sur différents gènes cibles et dans différentes cellules en fonction, non seulement des sé­ quences-cibles, mais aussi du sous-en­ semble de récepteurs qui sont pré­ sents dans l 'une ou l 'autre cellule.

Un nouveau mécanisme de la spécificité de l'action hormonale relayée par les récepteurs nucléaires