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L'identification des bases molécu­ laires de certains déficits immuni­ taires héréditaires rares a permis de mettre en évidence le rôle de cer­ taines protéines dans le système im­ munitaire [ 1 ] . Ainsi, à nouveau trois articles récents démontrent que des mutations du gène codant pour la ty­ rosine kinase ZAP-70 sont à l 'origine d'une inhibition presque totale des fonctions immunes des lymphocytes T ( m/s no JO, vol. JO, p. J038 [2-4] ) . Ces études sur des patients atteints de déficits immunitaires ont mis en évidence, d'une part, le rôle clé de ZAP-70 dans le développement et l'activation des lymphocytes T et, d'autre part, le mécanisme molécu­ laire impliqué dans une forme de dé­ ficit immunitaire de transmission au­ tosomique récessive. Les lymphocytes T jouent un rôle crucial lors de la réponse immune : les cellules T cytotoxiques CDS+ tuent les cellules infectées par des virus, les lymphocytes T helper CD4+ facilitent la réponse humorale des lymphocytes B et sécrètent des cytokines activa­ triees des fonctions phagocytaires. Au cours d'une réponse immune, la re­ connaissance de l'antigène et l'activa­ tion des lymphocytes T se fait grâce au complexe récepteur T pour l'anti­ gène (TCR)/CD3 [5] . Le TCR est composé de plusieurs sous-unités : les chaînes a et  qui se lient à l'antigè­ ne. Il s'y associe le complexe CD3 qui comprend les chaînes y, ô, E ainsi qu'un homodimère Ç, ou un hétéro­ dimère contenant la chaîne Ç, et, soit la chaîne 11, soit la chaîne y du ré­ cepteur FcERl. L'importance de ces différentes chaînes associées au TCR --a été mise en évidence en particulier 268 par l'étude de deux déficits immuni­ taires liés à un défaut d'expression soit de la chaîne E [6] , soit de la chaî­ ne y [7] . La stimulation du récepteur T par des peptides antigéniques liés aux molécules du complexe majeur d'histocompatibilité e t présentés à la surface de cellules présentatrices de l'antigène induit une cascade d'évé­ nements biochimiques conduisant à la différenciation et à la proliféra­ tion des cellules T. L'activation de tyrosine kinases et la phosphoryla­ tion de protéines cellulaires sur des résidus tyrosine est le premier de ces événements [8, 9] . Pour l ' instant, trois tyrosine kinases ont été impli­ quées dans la signalisation par le CD3/TCR, Lck, Fyn et ZAP-70 (figure 1). Lck est une tyrosine kinase de la fa­ mille Src de 56 kDa [ 10] , exprimée majoritairement dans les lymphocytes T et associée aux molécules CD4 dans la population helper et aux molécules CDS dans la population cytotoxique. Un défaut d'expression de Lck, dans des souris obtenues par recombinai­ son homologue du gène codant pour Lck, induit une forte diminution du nombre de thymocytes et de lympho­ cytes T circulants (m/s n o 5, vol. 8, p. 489) [ 1 1 ] . Les quelques lymphocytes T mûrs restants présentent un défaut de stimulation par le complexe CD3/TCR. Fyn appartient également à la famille Src ; cette kinase a un poids moléculaire de 59 kDa et est as­ sociée au complexe CD3. L'analyse de souris mutées sur le gène fyn a montré que cette tyrosine kinase est nécessaire à l 'activation par le com­ plexe CD3/TCR d'une sous-populati on de thymocytes ; en revanche, elle ne semble pas indispensable à l'acti­ vation des lymphocytes T mûrs [ 12, 1 3] . La protéine ZAP-70 a un poids molé­ culaire apparent de 70 kDa et appar­ tient à la même famille de tyrosine ki­ nases que Syk ; elle est exprimée exclusivement dans les cellules T et les cellules natural kil/er (NK) [ 14] . Cette tyrosine kinase a une structure différente de celle des membres de la famille Src. L'absence de myristyla­ tion rend sa localisation de façon constitutive à la membrane plas­ mique peu probable ; de plus, elle porte, comme les autres membres de la famille Syk, deux domaines SH2 (Src homo/ogy domain 2) qui jouent un rôle dans l 'association avec des pro­ téines phosphorylées sur des résidus tyrosine [ 1 5] . Contrairement aux membres de la famille Src, elle ne possède pas de domaine SH3 ni de tyrosine carboxy-terminale régulatri­ ce. Dans les lymphocytes T quies­ cents, la protéine ZAP-70 n 'est pas as­ sociée au complexe CD3/TCR mais, après activation, elle s'associe rapide­ ment aux homodimères de chaînes Ç (d'où son nom, Ç associated protein-70) et au complexe CD3 [ 16, 1 7] . Cette association nécessite à la fois la phos­ phorylation de résidus tyrosine locali­ sés au niveau de motifs peptidiques des chaînes Ç dont la séquence est Tyr-XX-Leu-X(6-8)-Tyr-XX-Leu, où X est un acide aminé quelconque (mo­ tifs ARAM pour antigen recognition ac­ tivation motif) , et la présence des deux sites SH2 sur ZAP-70. En re­ vanche, l'activité kinase de ZAP-70 n'est pas nécessaire à son association avec Ç [ 1 8] .

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Le déficit en tyrosine kinase ZAP-70 : un modèle de déficit immunitaire héréditaire pour l'analyse de l'activation et de la différenciation des lymphocytes T