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La maladie de Huntington (dite « chorée de Huntington ») est une maladie d’origine génétique qui atteint le cerveau. Elle provoque inexorablement, à partir du déclenchement des signes cliniques, une détérioration intellectuelle, des désordres moteurs et des troubles psychiatriques sévères [1, 2]. Elle atteint des adultes jeunes, en pleine activité professionnelle et qui ont souvent de jeunes enfants à élever. L’issue de la maladie est fatale en 10 à 20 ans, le malade s’éteignant – souvent par cachexie – dans un tableau de rigidité posturale et de démence totale. La prévalence des malades cliniquement identifiés est voisine de 1 pour 10 000 (près de 6 000 malades en France). Pour chaque malade, on doit compter en plus une moyenne de 2 porteurs du gène qui n’ont pas encore développé cliniquement la maladie, mais vont le faire inéluctablement, soit au total 3 pour 10 000. Si l’on prend en compte, en plus de ces chiffres, le drame vécu par les conjoints et les familles, la tragédie créée par la maladie de Huntington concerne, dans notre pays, plus de 100 000 personnes. Il n’existe aujourd’hui aucun traitement de cette maladie. La recherche en génétique ouvre, bien sûr, l’espoir d’une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de la chorée (voir m/s 1996, n° 4, p.535 ; 1997, n° 8-9, p.1037 ; n° 10, p.1215) mais il n’y a encore aucune certitude que cette connaissance débouche sur une thérapeutique appropriée. Depuis une quinzaine d’années, de nombreux travaux expérimentaux chez le rat, et plus récemment chez le singe, ont permis de suggérer l’utilité thérapeutique de greffes de neurones fœtaux dans le cerveau de ces patients [3]. La maladie de Huntington est en effet marquée par la dégénérescence progressive d’une population de cellules nerveuses situées dans le striatum. Cette région du cerveau est essentielle pour le contrôle de l’exécution de tous les programmes élaborés dans le cortex cérébral (en particulier dans sa région frontale) qui gèrent l’organisation du mouvement aussi bien que les fonctions intellectuelles, en particulier l’idéation. Les travaux expérimentaux avaient démontré, jusqu’à présent, que les désordres moteurs (hyperactivité, déséquilibre des mouvements, ralentissement) provoqués par la destruction du striatum pouvaient être corrigés par l’implantation, dans la région lésée, de neurones provenant du striatum de fœtus qui se développaient dans le cerveau adulte et y rétablissaient les connexions appropriées. Rien n’avait pu être démontré, en revanche, en ce qui concerne le rétablissement de fonctions cognitives qui représentent, chez les patients, l’élément le plus dramatique de la symptomatologie puisque ceux-ci évoluent vers la démence. Cela tenait en grande partie à l’absence d’un modèle expérimental adapté à l’étude de ces fonctions cognitives. C’est la mise au point d’un tel modèle expérimental chez le singe [4], fondé sur l’action d’une toxine spécifique des neurones, l’acide 3-nitropropionique, qui nous a permis d’apporter une réponse décisive à la question de la récupération de fonctions intellectuelles grâce à la réalisation de greffes neuronales [5]. Les singes traités par cette toxine développent progressivement, en quelques mois, une symptomatologie voisine de celle présentée par les malades et, en particulier, une atteinte profonde et irrécupérable de fonctions intellectuelles liées à l’activité du cortex frontal. Les singes sont incapables, notamment, de créer de nouvelles stratégies lorsqu’ils sont mis en présence d’un problème qui ne leur a pas encore été présenté. Ils tentent alors d’y répondre, de façon réitérée, à l’aide de stratégies anciennes, indaptées, ce qui reproduit parfaitement un des aspects les plus caractéristiques de la symptomatologie des patients («syndrome frontal »). Nous avons suivi l’évolution de ce syndrome frontal grâce au test dit ORDT (object retrieval detour task) qui explore la capacité des animaux à récupérer un aliment situé dans une boîte de Plexiglas dont l’ouverture unique peut être déplacée à volonté, chaque déplacement requérant de la part du singe l’adaptation de la stratégie utilisée jusque-là pour introduire sa main dans la boîte. Avant toute lésion, les six macaques étudiés, comme les douze singes témoins, réussissaient à prendre l’aliment sans heurter une paroi dans près des deux tiers des essais. Après administration du 3NP pendant 8 mois, la performance tombait pour atteindre le plancher du tiers des cas « faciles», c’est-à-dire ceux dans lesquels l’ouverture se situait strictement en face de l’animal. Ce déficit d’adaptation stratégique, caractérisé par une réitération des «chocs de barrière » (le singe persistant à vouloir atteindre l’aliment en passant au travers de la paroi de Plexiglas qui lui faisait face), s’était maintenu de façon stable pendant les 4 à 9mois séparant la fin du traitement et la greffe. L’introduction de neurones issus de striatums de fœtus de singes obtenus par césarienne, grâce à de multiples trajectoires DERNIÈRE

Récupération cognitive après greffes neuronales dans un modèle de maladie de Huntington chez le primate.