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En los capítulos 1, 2 y 3 se analizan cuestiones relacionadas al descubrimiento de nuevos fármacos y a la elección de nuestro objetivo terapéutico, la epilepsia, precisando los problemas relacionados a los tratamientos disponibles actualmente. En los capítulos siguientes se detallan los resultados del trabajo realizado en esta área. Los objetivos del presente trabajo son: - objetivo 1: planteo de una metodología indirecta de diseño racional y elección de un conjunto inicial de trabajo. Se elige al ácido valproico como compuesto líder sobre el cual realizar modificaciones tendientes a optimizar su estructura. Luego se procede a efectuar una intensiva recopilación bibliográfica con el objeto de plantear las variaciones más convenientes, y por último se sintetizan y evalúan farmacológicamente estas nuevas estructuras . - objetivo 2: planteo de Relaciones Estructura - Actividad (farmacóforo). Un perfil farmacológico común, como lo es la acción protectora frente a las convulsiones provocadas por el Electroshock Máximo, define un conjunto de estructuras relacionadas dentro del cual se incluye a la droga de uso clínico fenitoína, que constituye un análogo rígido. El estudio teórico computacional permite definir un farmacóforo relacionado a esta acción farmacológica in vivo. - objetivo 3: diseño de nuevas estructuras. En base al conocimiento adquirido, se diseñan nuevas estructuras (sección 8 del capítulo 4). Estas se someten al estudio teórico para definir si cumplen los requisitos necesarios para manifestar actividad biológica, se sintetizan y evalúan farmacológicamente, a fin de corroborar el diseño planteado. - objetivo 4: planteo de Relaciones Estructura - Actividad Cuantitativas. La obtención de datos cuantitativos (ED50s) para las drogas evaluadas permite el cálculo de relaciones matemáticas que vinculan la actividad biológica con descriptores moleculares , a partir de las cuales se hacen inferencias sobre las características de la interacción droga- receptor. - objetivo 5: análisis de estructuras que actúan por mecanismos de acción específicos: planteo de una metodología indirecta de diseño racional, elección de un conjunto inicial de trabajo, y planteo de relaciones estructura - actividad (farmacóforo) Al ser fenitoína el prototipo de las drogas antiepilépticas que actúan específicamente por bloqueo de los canales de sodio neuronales, se enfoca un estudio teórico hacia el planteo de un grupo farmacóforo asociado a esta acción). Dentro del contexto del desarrollo de nuevos fármacos antiepilépticos, se aborda la temática relacionada al decremento de la neurotransmisión excitatoria, orientando el estudio teórico a la determinación de las características relacionadas con una acción antagonista sobre los receptores metabotrópicos de glutamato mGIuRl.

Requisitos farmacofóricos para la actividad antiepiléptica: ácido valproico y compuestos relacionados