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A incidência do melanoma maligno tem vindo a aumentar de forma constante nas últimas décadas e nos últimos 50 anos aumentou mais do que em qualquer outro tipo de cancro. Apesar dos avanços significativos no diagnóstico e tratamento, o melanoma metastático continua a ser uma doença difícil de controlar. Atingindo todas as faixas etárias, o melanoma avançado tem peso substancial económico e social. As campanhas de prevenção primária e secundária são particularmente importantes na educação da comunidade médica e da população em geral no esclarecimento de um dos principais factores etiológicos de risco – a exposição solar – e na detecção precoce do tumor, com regras de fácil apreensão ABCDE.1 Contudo, a mortalidade do melanoma mantém-se estável, e não parece diminuir, sobretudo entre a população de homens acima dos 50 anos.2 A compreensão dos mecanismos etiopatogénicos, genéticos, de biologia molecular, de factores imunitários e de mecanismos de progressão é fulcral para travar a mortalidade do melanoma. O melanoma possui uma carga mutacional muito elevada, uma população celular muito heterogénea e a sua progressão depende muito de fenómenos imunitários estabelecidos entre o tumor e o seu hospedeiro, tão bem traduzida na clínica pelos fenómenos de regressão espontânea do tumor ou das suas metástases, pelo vitiligo ocasionalmente associado ao melanoma e pela agressividade do tumor nos estados de imunodepressão, bem como pela infiltração linfocitária observada no tumor primário e ocasionalmente nalguns casos de metástases. O melanoma avançado é classicamente uma doença de difícil tratamento e de mau prognóstico, e até ao século passado apenas uma pequena fracção de doentes com metástases viscerais era curável pelos tratamentos utilizados, sobretudo baseados na cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Com o advento de novas moléculas posicionadas inicialmente para o tratamento dos doentes em estádio III irressecável/IV o melanoma tornou-se mais manejável e os doentes têm agora mais opções terapêuticas. Neste momento a comunidade médica está a ponderar alargar a população de doentes tratada por estas moléculas, posicionando-as como terapêutica adjuvante pós-cirúrgica no caso de doentes com risco elevado de progressão da doença (estádio III) mas ainda sem metástases documentadas pelos exames de imagem. Até ao momento estão comercializados sobretudo dois tipos de fármacos: os inibidores das vias de sinalização intracelular, sobretudo inibidores da via das quinases MAP (mitogen-activated protein) como os inibidores BRAF e MEK, e inibidores da sinalização imunológica, inicialmente inibidores de CTLA-4 e mais recentemente inibidores de PD-1 e PDL-1. Os múltiplos ensaios clínicos realizados com estes fármacos e a rápida introdução dos mesmos no arsenal terapêutico demostraram vantagem destas novas moléculas sobre as terapêuticas classicamente utilizadas nestes doentes. Estes fármacos podem ser combinados entre si, com a quimioterapia clássica, cirurgia e até com a radioterapia (excepção nesta última para os inibidores da via MAPK). Na oncogénese sempre foi de primordial importância a eficácia da resposta imunitária anti-tumoral. No melanoma foram utilizados adjuvantes como terapêutica imunomodeladora não específica para melhorar o reconhecimento e activação da resposta imunitária, melhorando a imunidade inata. São exemplos as vacinas, interferão, interleucina, BCG, entre outros. A nova classe de imunomodeladores ultrapassa a resposta inata e tem como alvo a activação de receptores dos linfócitos T, receptores esses que são co-estimuladores (Ex: OX40 (CD134), GITR (glucocorticoid-induced TNF receptor related gene) ou o bloqueio de receptores co-inibidores (ex: CTLA-4, PD-1 e PD-L1), moléculas que são discutidas no artigo.5 Com a experiência clínica adquirida e com os avanços na compreensão dos mecanismos de oncogénese e progressão Revista SPDV 76(1) 2018; Mais um Passo para a Indexação da Revista da SPDV em 2018; Margarida Gonçalo.

Terapêutica Sistémica no Melanoma Avançado Systemic Therapy in Advanced Melanoma