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[ES]En este trabajo, se ha estudiado el alcance de la quimica radicalaria del monocloruro de titanoceno para la sintesis de compuestos beta-lactamicos, con objeto de preparar nuevas beta-lactamas inhibidoras de enzimas. La primera fase del mismo fue la elaboracion de los materiales de partida, una serie de epoximonolactamas con diferentes grupos insaturados como aceptores radicalarios. Esto se llevo a cabo mediante la siguiente secuencia sintetica en tres etapas: 1) preparacion del anillo de 2-azetidinona o anillo beta-lactamico mediante reaccion de cicloadicion [2+2] cetena-imina o reaccion de Staudinger; 2) diversas reacciones de transformacion de grupos funcionales sobre la cadena en N1 del anillo beta-lactamico; 3) epoxidacion del alqueno en C4 del anillo beta-lactamico. A continuacion, se realizaron los estudios de ciclacion radicalaria por tratamiento de las epoximonolactamas preparadas con Cp2TiCl en condiciones de adicion directa (adicion de la disolucion del reactivo sobre la del epoxido) o inversa (al reves), estudiandose procesos radicalarios 5/6-exo-trigonales, 5/6/7-exo-digonales, 6-endo-trigonales y reacciones radicalarias domino (procesos tandem 6-endo-6-endo y 6-endo-6-exo) sobre diversos tipos de radicales (bencilicos, terciarios alquilicos y terciarios homobencilicos). Estos ensayos han permitido la preparacion de 51 nuevos compuestos beta-lactamicos: 16 carbacefamicinas, 9 carbapenamicinas, 7 trilactamas, 10 monolactamas, 7 enamidas aciclicas y 2 gamma-lactamas. Finalmente, se realizaron ensayos de actividad anti-elastasa leucocitaria humana (anti-HLE) in Vitro con los compuestos obtenidos cromatograficamente puros a lo largo del trabajo, observandose una importante actividad como inhibidores de HLE en 7 compuestos. De estos resultados, deducimos que los mejores sustituyentes para la actividad anti-HLE son los grupos feniloxiranilo en C4 y alfa-acrilato de metilo o resto de d-glucosamina mas formilo en N1 del anillo ?-lactamico en los compuestos monociclicos y el radical estirilo en los compuestos policiclicos; que la funcion hidroxilo disminuye o anula la actividad anti-HLE en compuestos mono- y policiclicos y que los compuestos beta-lactamicos parecen actuar como inhibidores irreversibles o suicidas de la HLE. Ademas, se han descrito por primera vez compuestos homobenzocarbacefemicos con actividad selectiva frente a la HLE.

Aplicaciones del Monocloruro de Titanoceno a la síntesis de Beta-Lactamas Policíclicas