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VRK1 es una serina-treonina quinasa implicada en multiples procesos biologicos, entre los mas destacados se encuentra la regulacion del ciclo celular a traves de la fosforilacion de ciertos factores de transcripcion, su implicacion en respuesta en el dano al ADN, en la rotura de la envuelta nuclear durante la division celular, en la regulacion de la dinamica de ensamblaje y desensamblaje de los cuerpos de Cajal, en la condensacion de la cromatina, en la fragmentacion del aparato de Golgi, y tambien se encuentra implicada en procesos de desarrollo y mantenimiento del sistema nervioso. En los ultimos anos se han reportado casos de pacientes que presentan ciertas variantes de VRK1 muy poco frecuentes en la poblacion, que generan distintas neuropatias severas. En este trabajo de tesis doctoral caracterizamos las variantes patogenicas de VRK1 a distintos niveles, para comprender el papel de la quinasa en el desarrollo del sistema nervioso, y tambien estudiamos la implicacion de VRK1 en la enfermedad Ataxia espinocerebelosa tipo I o SCA1, una enfermedad rara, a traves del estudio de la relacion entre VRK1 y la proteina responsable de SCA1, Ataxina1. En la primera parte de este trabajo, estudiamos la estabilidad y la actividad catalitica de las proteinas generadas a partir de las variantes patogenicas de VRK1, y el efecto sobre el fenotipo de lineas celulares estables, y en sus capacidades de motilidad, migracion, proliferacion, respuesta al dano generado en el ADN, y capacidad para ensamblar cuerpos de Cajal. Observamos que hay dos grupos de variantes, unas que generan proteinas estables (R89Q, H119R y V236M), y otras que generan proteinas inestables (R133C, G135R, L195V, R321C, R358X). En el caso de la actividad cataliticas, solo las variantes R89Q y L195V resultaron activas, tanto en cuanto a autofosforilacion como a transfosforilacion. En cuanto a la capacidad de progresion en el ciclo celular, todas las variantes presentaron alteraciones. Del mismo modo, ninguna de las variantes fue capaz de inducir una respuesta al dano generado en el ADN con el agente quimioterapeutico doxorrubicina. Tres de las variantes (H119R. R133C y G135R) presentaron defectos en la capacidad de migracion celular y en motilidad, y salvo L195V, ninguna de las variantes permitio el correcto ensamblaje de los cuerpos de Cajal. En la segunda parte, comprobamos que Ataxina1 y VRK1 interaccionan por la region de contacto entre el extremo carboxilo terminal y el dominio catalitico, siendo la interaccion mas fuerte con la Ataxina1 expandida, y en el nucleo de las celulas. Ademas, determinamos que VRK1 ejerce un papel protector sobre la degradacion de Ataxina1, puesto que al silenciar a la quinasa disminuyen los niveles proteicos de Ataxina1. Por ultimo, verificamos que VRK1 fosforila a Ataxina1 normal frente a la expandida, y proponemos el residuo serina en posicion 239 como el candidato a ser diana de fosforilacion de VRK1.

Implicación de la quinasa humana VRK1 en enfermedades neurodegenerativas