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[ES] Las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la esclerosis lateral amiotrofica, cursan con la perdida de poblaciones neuronales especificas. Con pocas excepciones, las causas etiopatologicas de estas enfermedades son, en gran medida, desconocidas e incluso en los casos en los que han sido identificados los mecanismos, estos son aun especulativos. Sin embargo, es llamativa la presencia de similitudes en los procesos neurodegenerativos a nivel celular y molecular y las semejanzas en el desarrollo de las respuestas encefalicas, incluso en procesos con origen muy diferente. La neurodegeneracion es un proceso considerado irreversible y que produce una destruccion sistematica y pautada de los componentes nucleares y citoplasmaticos de las neuronas afectadas. Ello hace que las enfermedades neurodegenerativas supongan actualmente un enorme coste personal, sanitario y socioeconomico. Como primer paso para evaluar estrategias en el tratamiento de estas neuropatologias, o al menos retrasar su aparicion o ralentizar su progresion, se hace necesario conocer los mecanismos previos a la muerte celular, caracterizar los acontecimientos que se suceden durante el proceso y las etapas identificables anteriores a la degeneracion neuronal, determinar los factores tanto celulares como bioquimicos que son capaces de modificar la progresion normal de este proceso. Por todo ello, es esencial disponer de modelos animales que emulen el proceso neurodegenerativo completo. El ciclo celular se define como el conjunto de procesos a partir de los cuales, de una celula madre se obtienen dos celulas hijas con la misma informacion genetica. A lo largo del ciclo celular debe existir una coordinacion entre el crecimiento de las celulas y su division. La condicion esencial para que ocurra la division celular es que la celula madre transmita adecuadamente su informacion genetica a las dos celulas hijas. Para ello, el DNA ha de ser replicado de forma exacta y unica en cada ciclo, y las cromatidas hermanas obtenidas deben ser segregadas a cada una de las nuevas celulas. Se ha descrito un complejo multiproteico denominado complejo promotor de la anafase/ciclosoma (APC/C), que contiene la actividad E3 Ubiquitina ligasa que cataliza la union de multiples moleculas de Ubiquitina a las ciclinas. Este complejo esta formado por al menos 13 proteinas diferentes. Se ha descrito una proteina con 7 repeticiones de dominios WD, denominada Cdh1, que es necesaria para el reconocimiento de la ciclina por el complejo APC/C . Cdh1 es una proteina que esta regulada negativamente por los complejos Cdk/ciclina, de manera que en su estado fosforilado no interacciona con APC/C y, por tanto, es inactivo y cuando esta desfosforilada interacciona con APC/C y promueve la degradacion de la ciclina B1. Por todo ello, Cdh1 se considera una proteina supresora tumoral. Existen varias evidencias experimentales de que Cdh1 es uno de los reguladores mas importantes de las fases G1 y G0 del ciclo celular. Su importancia para el mantenimiento de estas fases se deduce del hecho de que las celulas entran en fase S mas facilmente tras su inhibicion o ausencia. Cdh1 no se expresa durante los primeros ciclos de division embrionarios, los cuales carecen de fases G1 y G2, coincidiendo el comienzo de su expresion con la adquisicion de fase G1. La actividad de APC/C-Cdh1 esta regulada por el nivel proteico y el estado de fosforilacion de Cdh1, asi como por la union de proteinas inhibidoras o activadoras. En los ultimos anos, otros autores y nuestro grupo han descrito la presencia de Cdh1 y diferentes subunidades de APC/C en el cerebro de raton, asi como en cultivos de neuronas corticales. Recientemente, en nuestro laboratorio hemos demostrado que la actividad de APC/C-Cdh1 es esencial para la supervivencia neuronal in vitro (cultivos primarios de neuronas de rata). La inhibicion de la actividad de la ligasa, mediante el silenciamiento por tratamiento con siRNA del activador Cdh1 o la sobre-expresion del inhibidor de la ligasa, Emi1, en las neuronas provoca la muerte neuronal mediante un mecanismo que implica la acumulacion de la ciclina mitotica B1. De hecho, la expresion de ciclina B1 es, por si misma, una potente neurotoxina. Cdh1 y el Sistema Nervioso: El crecimiento axonico es un proceso esencial en el establecimiento de las conexiones entre neuronas. Depende de factores externos del ambiente y tambien de programas intrinsecos de la celula, que gobiernan tanto el crecimiento como el patron de los axones. En concreto, existen evidencias que sugieren un papel importante de APC/C-Cdh1 en la morfogenesis de los axones en el cerebro de mamiferos, al marcar para su degradacion a los reguladores transcripcionales SnoN e Id2. Se ha puesto de manifiesto que APC/C-Cdh1 controla el desarrollo y la transmision sinaptica al regular la localizacion de receptores de glutamato, tipo AMPA. Se ha descrito una funcion presinaptica de APC/C-Cdh1 en la restriccion del numero de botones y otra postsinaptica en la restriccion de la abundancia de receptores de glutamato, resaltando su importancia en el desarrollo y funcionamiento de las sinapsis. Por otra parte, se ha descrito la implicacion de APC/C-Cdh1 en la plasticidad sinaptica y los procesos de memoria y aprendizaje. Las neuronas poseen menor tasa glucolitica que los astrocitos y, a diferencia de ellos, son incapaces de aumentarla bajo condiciones de estres. Ello es consecuencia de los bajos niveles de Pfkfb3 (6-fosfofructo-2-kinasa/fructosa-2,6-bisfosfatasa) que expresan, a diferencia de las celulas gliales. Esta enzima genera fructosa-2,6-bisfosfato, el activador mas potente de la 6-fosfofructo-1-kinasa, principal regulador de la glucolisis. Recientemente, en nuestro laboratorio se ha descrito que APC/C-Cdh1 es la E3 Ubiquitina Ligasa responsable de regular los niveles proteicos de Pfkfb3 y, por tanto, la actividad glucolitica neuronal. De este modo, APC/C-Cdh1 mantiene baja la tasa glucolitica en las neuronas, posibilitando la utilizacion de la glucosa para otras funciones, como es el mantenimiento del estado antioxidante de las mismas. El ciclo celular y la viabilidad neuronal se han asociado bajo la hipotesis de que la re-entrada de las neuronas en el ciclo celular causa su muerte por apoptosis. Por tanto, nuestro laboratorio ha descrito una nueva funcion neuroprotectora de Cdh1, necesaria para promover la degradacion de la ciclina B1 y, de ese modo, prevenir una entrada aberrante de las neuronas en el ciclo celular. Actualmente se sabe que Cdh1 regula la supervivencia neuronal, el crecimiento axonico, la sinaptogenesis y el metabolismo glucidico en neuronas en cultivo primario. Sin embargo, se desconoce la trascendencia de estas funciones in vivo. En esta Tesis Doctoral nos propusimos investigar la funcion de Cdh1 en cerebro y su relevancia en la supervivencia neuronal in vivo. Para ello, se utilizaron ratones knockout para Cdh1 en zonas especificas del cerebro, de manera condicional a la expresion de CaMKIIalfa-Cre. Nuestros resultados han mostrado que la eliminacion de Cdh1 induce el acortamiento de la corteza cerebral y de la capa CA1 del hipocampo, de manera dependiente del tiempo, sugiriendo una perdida selectiva de neuronas. Estos resultados corroboran in vivo la funcion esencial de Cdh1 en la supervivencia neuronal.

La activación de la E3 Ubiquitina ligasa APC/C-Cdh1 es esencial para la supervivencia neuronal. Desarrollo de un modelo murino de neurodegeneración in vivo