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[ES] El descubrimiento de receptores especificos de membrana (como TGR5) y nucleares (como FXR) sensibles a la activacion por acidos biliares ha hecho que se reconozca la funcion de estas moleculas no solo como meros detergentes digestivos sino tambien como moleculas senalizadoras implicadas en el control de diversas facetas del metabolismo. En este sentido, varios estudios han encontrado conexiones entre las vias de senalizacion intracelular relacionadas con los acidos biliares y los procesos de proliferacion y diferenciacion en las celulas expuestas a estos compuestos, lo que concuerda con la observacion de que existe un mayor riesgo de carcinogenesis en tejidos y organos del circuito enterohepatico (normalmente expuestos a concentraciones mas elevadas de acidos biliares) en ratones que no expresan FXR. Por otra parte, existen evidencias de la implicacion de FXR en mecanismos de respuesta a la agresion quimica causada por sustancias exogenas, que determina que las celulas sanas sean mas resistentes a las sustancias cancerigenas y las celulas tumorales sean mas resistentes a la quimioterapia. Esto sugiere que FXR puede formar parte de un sistema mas complejo de defensa celular al estres quimico, similar al sistema SOS muy conservado en bacterias, existen evidencias de la implicacion en mecanismos de respuesta a la agresion quimica causada por sustancias exogenas, que determina que las celulas sanas sean mas resistentes a las sustancias cancerigenas y las celulas tumorales sean mas resistentes a la quimioterapia. Ademas, existen cuatro isoformas de este receptor nuclear cuya expresion parece ser especifica de cada tejido, pero de las que se conoce muy poco sobre sus funciones especificas. Por ello, en esta Tesis Doctoral se han utilizado tecnicas de biologia molecular y cultivos celulares para abordar diferentes objetivos dirigidos a profundizar en el conocimiento de las caracteristicas funcionales de las diferentes isoformas de FXR y su papel en el desarrollo de mecanismos de resistencia a la quimioterapia antitumoral en tumores del circuito enterohepatico. La conclusion global obtenida tras el estudio es que: FXR esta implicado en la activacion de mecanismos de respuesta a la agresion quimica causada por sustancias endogenas y exogenas. Asi, FXR puede formar parte de un complejo sistema de defensa celular al estres quimico, similar al sistema SOS que esta muy conservado en bacterias. En celulas hepaticas e intestinales sanas, FXR puede jugar un papel de proteccion frente a sustancias genotoxicas y por lo tanto potencialmente cancerigenas, mientras que en las celulas tumorales FXR puede favorecer su mayor resistencia a la quimioterapia

Papel del receptor nuclear de ácidos biliares NR1H4 (“farnesoid X receptor”, FXR) en el control de la expresión de genes implicados en el desarrollo de quimiorresistencia. Características funcionales de sus isoformas