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1 INTRODUÇÃO  1 1.1 Reações Adversas a Medicamentos (RAMs)  2 1.2 Reações de Hipersensibilidade  2 1.3 Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)  4 1.3.1 Mecanismo de ação dos AINEs  5 1.3.2 Tipos de manifestações clínicas  7 1.4 Métodos diagnósticos  10 1.4.1 Testes in vivo  10 1.4.2 Testes in vitro  11 1.5 Justificativa  17 2 OBJETIVOS 18 2.1 Objetivo geral  19 2.2 Objetivos específicos  19 3 MÉTODOS  20 3.1 Casuística  21 3.1.1 Seleção dos pacientes e controles 21 3.1.2 Critérios de inclusão – pacientes  22 3.1.3 Critérios de inclusão – controles  23 3.1.4 Critérios de exclusão – pacientes e controles  23 3.1.5 Diagnóstico  23 3.2 Materiais  24 3.2.1 Material biológico  24 3.2.2 Anti-inflamatórios não esteroidais  24 3.2.3 Controle positivo  24 3.2.4 Soluções de reagentes  25 3.2.5 Anticorpos monoclonais  25 3.3 Métodos 25 3.3.1 Preparo dos medicamentos nas concentrações a serem utilizadas no BAT  26 3.3.2 Padronização das concentrações dos anti-inflamatórios não esteroidais  27 3.3.3 Metodologia do BAT  28 3.3.4 Estratégia de análise no programa FlowJo ®  30 3.4 Critérios de Positividade do BAT  33 3.5 Sensibilidade e Especificidade, Valores Preditivos Positivo e Negativo 34 3.6 Análise estatística  35 4 RESULTADOS  36 4.1 Padronização das concentrações dos AINEs – Etapa A  37 4.1.1 Influência do etanol no BAT  37 4.1.2 Ácido acetilsalicílico  38 4.1.3 Diclofenaco  40 4.1.4 Dipirona  42 4.1.5 Paracetamol  44 4.2 Perfil da casuística e Resultados do BAT – Etapa A  46 4.3 Sensibilidade, Especificidade, Valores Preditivos Positivo e Negativo – Etapa A  50 4.4 Padronização com ácido acetilsalicílico – Etapa B  50 4.4.1 Uso do tampão de estimulação com IL-3  50 4.4.2 Curvas dose-resposta sem tampão de estimulação  51 4.4.3 Curvas tempo-resposta sem tampão de estimulação  53 4.4.4 Ampliação do tamanho amostral  53 4.4.5 Definição do Critério de Positividade  56 4.5 Perfil da casuística e Resultados do BAT – Etapa B  57 4.5.1 Sensibilidade, Especificidade, Valores Preditivos Positivo e Negativo – Etapa B  61 5 DISCUSSÃO 62 5.1 Etapa A 65 5.1.1 Ácido acetilsalicílico  65 5.1.2 Diclofenaco  67 5.1.3 Dipirona  68 5.1.4 Paracetamol  69 5.1.5 Curvas dose-resposta  71 5.1.6 Perfil da Casuística e Resultados do BAT – Etapa A  71 5.1.7 Sensibilidade, Especificidade, Valores Preditivos Positivo e Negativo – Etapa A  74 5.1.8 Etapa B  76 5.1.9 Ampliação do tamanho amostral  78 5.1.10 Definição do Critério de Positividade  79 5.1.11 Perfil da Casuística – Etapa B  81 5.1.12 Resultados do BAT – Etapa B  82 5.1.13 Sensibilidade, Especificidade, Valores Preditivos Positivo e Negativo – Etapa B  83 6 CONSIDERAÇÕES FINAIS  85 7 CONCLUSÕES  88 8 ANEXOS  90 9 REFERÊNCIAS  112 Lista de Abreviaturas, Siglas e Símbolos % Porcentagem %CD45IgECD63 Porcentagem de eventos positivos para CD45, CD63 e positivo “high” para IgE oC Grau centrígrado < Menor > Maior AAS Ácido acetilsalicílico Ac Anticorpos AIA Asma Induzida por Aspirina AINE(s) Anti-inflamatório(s) não esteroidal(is) ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária APC “Allophycocyanin” (aloficocianina) APCs “Antigen Presenting Cells” (células apresentadoras de antígenos) BAT “Basophil Activation Test” (Teste de Ativação de Basófilos) β lactâmicos Antibióticos betalactâmicos C Controle CAPPesq Comitê de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa do HC-FMUSP CD45 “Cluster of differentiation” 45 (designação de grupos) CD63 “Cluster of differentiation” 63 (designação de grupos) CD123 “Cluster of differentiation” 123 (designação de grupos) CD203c “Cluster of differentiation” 203c (designação de grupos) COX-1 Ciclooxigenase-1 COX-2 Ciclooxigenase-2 CXCL-8 Interleucina 8 DIC Diclofenaco DIP Dipirona DREA Doença Respiratória Exacerbada por Aspirina ENDA “European Network for Drug Allergy” (Rede europeia para alergia a medicamentos) et al. e outros Fab “Fragment antigen binding” (fragmento que se liga aos antígenos) Fc Fragmento cristalizável FcεRI Receptor de alta afinidade para IgE fMLP Nformil-metionil-leucil-fenilalanina FITC “Fluorescein isothiocyanate” (isotiocianato de fluoresceína) FMO “Fluorescence Minus One” (fluorescência menos um) FMUSP Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo FSC-A “Forward scatter – A” (dispersão frontal da luz, que mede área) FSC-H “Forward scatter – B” (dispersão frontal da luz, que mede altura) GM-CSF “Granulocyte-macrophage colony-stimulating fator” (fator estimulador de colônia de macrófagos) HC-FMUSP Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo HLA-DR “Human Leucoyte Antigen, subclass DR” (antígeno leucocitário humano, subclasse DR) Hpss Hipersensibilidade IgE Imunoglobulina E IgG Imunoglobulina G IL-3 Interleucina-3 LIM-60 Laboratório de Investigação Médica 60 Linfomonogran Linfócitos, monócitos e parte dos granulócitos MFI “Mean fluorescence intensity” (média de intensidade de fluorescência) μg Micrograma μL Microlitro mg Miligrama mL Mililitro P Paciente PAR Paracetamol PBS “Phosphate Buffered Saline” (salina tamponada com fosfato) PE “Phycoerythrin” (ficoeritrina) PerCP “Peridinin-chlorophyll-protein complex” (complexo proteína clorofila peridinina) Qtdade Quantidade RAMs Reações Adversas a Medicamentos ROC “Receiver Operating Characteristic” (curva de características operacionais) SC Sistema complemento SI “Stimulation Index” (Índice de Estimulação) SSC-A “Side scatter” (dispersão lateral da luz, que mede granulo

Validação do Teste de ativação de basófilos no diagnóstico de reações de hipersensibilidade a anti-inflamatórios não esteroidais