English (United Kingdom)

https://curated-unify.zendy.io/wp-json/zendy-region/v1/featured_content/oa?rat=en

https://curated-unify.zendy.io/wp-json/zendy-region/v1/highlighted_journal/

Global: Zendy Tools annual

Presents the keyphrase highlighting as premium feature

Keyphrase Highlighting

Presents the summarisation as premium feature

Summarisation

Insights

Presents the pdf analysis as premium feature

PDF Analysis

Presents the zaia usage as premium feature

ZAIA

Global: Zendy Tools monthly

Global: Zendy Plus monthly

Presents the access of premium content as premium feature

Premium Content

Global: Zendy Plus annual

Global: Zendy Free Plan

> Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est le rétrovirus responsable du syndrome de l’immunodéficience acquise (Sida). Son génome est composé de deux molécules d’ARN qui sont rétro-transcrits en ADN proviral inséré dans le génome de la cellule infectée, où il persiste tout au long de la vie de l’hôte. Le virus met à son profit les machineries moléculaires de la cellule qu’il a infectée. En conséquence, comprendre les mécanismes par lesquels le virus détourne ces processus cellulaires à son profit est un enjeu majeur pour développer des stratégies visant à contrôler et limiter la multiplication virale chez les patients. De nombreuses molécules à usage thérapeutique ciblant le virus lui-même sont disponibles. Cependant, à ce jour, aucune d’entre elles n’est capable d’éradiquer ce dernier. Le développement, chez les patients, de variants viraux résistants aux molécules antirétrovirales, ainsi que la présence des cellules réservoirs qui contiennent une forme latente du virus (provirus), sont des obstacles majeurs pour éliminer celuici, et donc pour prévenir le développement du Sida chez les patients séropositifs. Un exemple de cellules réservoirs est la cellule dendritique folliculaire des ganglions, dans laquelle le virus persiste, même chez les patients sous thérapie antirétrovirale [1] (➜). De nouvelles pistes sont ainsi activement explorées afin d’augmenter l’efficacité des traitements, de limiter l’apparition des virus résistants, ou pour maintenir les virus définitivement inactifs dans ces cellules réservoirs. Une des étapes essentielles du cycle de multiplication du virus, aujourd’hui non ciblée par les molécules antivirales, est la transcription de l’ADN proviral intégré dans le génome de la cellule infectée. Cette étape permet la production des éléments constitutifs du virus : son génome (ARN), les éléments indispensables à sa réplication, et les protéines formant la particule virale, ou virion. La transcription de l’ADN proviral intégré dépend de la machinerie transcriptionnelle de la cellule hôte mais aussi de la protéine virale Tat (trans activator of transcription). Elle est initiée à l’extrémité 5’ du génome viral, au niveau de la séquence LTR (long terminal repeat), grâce au recrutement de facteurs cellulaires et viraux sur des séquences spécifiques du promoteur (Figure 1). Les acteurs d’origine cellulaire, essentiels à cette étape de transcription, sont l’ARN polymérase II (Pol II) et les nombreux facteurs généraux de la transcription (ou GTF, pour general transcription factors). Parmi ces facteurs, l’un a particulièrement attiré notre attention. Il s’agit du complexe de transcription II humain (TFIIH) et de l’une de ses 10 sous-unités, la protéine Xeroderma pigmentosum group B (XPB) qui possède une activité hélicase/translocase qui dépend de l’ATP. Ce complexe a deux rôles dans la transcription. Le premier est d’ouvrir l’ADN, à proximité de l’ARN Pol II, grâce à l’activité hélicase/translocase de la protéine XPB. Le second est de phosphoryler le domaine C-terminal de l’ARN Pol II, grâce à la protéine-kinase CDK7 (cyclin dependent kinase 7), ce qui permet d’initier la transcription. Des molécules actuellement en cours d’évaluation, comme le triptolide (TPL) [2] et le didéhydro-cortistatin A (dCA) [3], montrent des résultats prometteurs quant à l’inhibition de la transcription. Le TPL interagit avec la protéine Tat et inhibe son activité. Il a également des effets sur d’autres composants de la machinerie de transcription, en particulier sur l’ARN Pol II [4] et la protéine XPB [5]. La molécule dCA, quant à elle, se lie de manière covalente à la protéine Tat empêchant son action lors de la transcription du génome viral [3]. Nous avons entrepris de caractériser le rôle de la protéine XPB au cours du cycle du VIH-1, suite à la publication d’observations contradictoires. En effet, XPB a été décrite par certains auteurs comme un facteur antiviral [6 ,7] alors que, pour d’autres, elle semble être nécessaire à la réplication du virus [8, 9]. Nous avons étudié l’activité de XPB dans les lymphocytes T en profitant de l’effet de la spironolactone (SP) sur cette protéine. La SP est une molécule utilisée en clinique quotidiennement depuis plusieurs décennies comme antagoniste de l’aldostérone dans le traitement de l’hypertension. En 2014, Alekseev et ses collaborateurs ont démontré que la molécule SP dégrade rapidement XPB, de manière spécifique et réversible [10]. En 2017, les mêmes auteurs ont utilisé la SP pour redéfinir le rôle de la protéine XPB au cours de la transcription [11]. Ils ont alors proposé un nouveau modèle d’initiation de la transcription, dans lequel la dégradation de (➜) Voir la Nouvelle de H. Dutartre, m/s n° 10, octobre 2016, page 803 Équipe rétrovirus, quiescence et prolifération. Institut Cochin, Inserm U1016, CNRS, UMR8104, université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France. cecilia.ramirez@inserm.fr

La spironolactone : somnifère du VIH dans les lymphocytes T ?