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Serotonine, anxiete et inhibiteurs selectifs de la recapture de serotonine La 5-HT (5-hydroxytryptamine ou sero-tonine) est impliquee, chez les vertebres et l'homme, dans un nombre important de fonctions physiologiques et en par-ticulier le controle des emotions telles que l'anxiete et les etats de l'humeur. Beaucoup de therapies proposees pour traiter les troubles anxieux-comme les attaques de panique, l'anxiete post-traumatique, les phobies sociales et les troubles obsessionnels compulsifs-ont pour cible la transmission serotoniner-gique [1]. Parmi les medicaments les plus prescrits pour traiter ces patholo-gies se trouvent les fameux inhibiteurs selectifs de la recapture de serotonine (ISRS). Le plus connu est la fluoxetine, ven-due sous le nom commercial de Prozac ® [2] (➜). Les ISRS, en inhibant la recapture de la 5-HT dans la synapse, augmentent sa concentration et donc son efficacite sur les recepteurs serotoninergiques synap-tiques. Bien qu'efficaces, les traitements par les ISRS posent deux problemes majeurs. Le premier est que pour obtenir une amelio-ration des symptomes anxieux, plusieurs semaines de traitements sont neces-saires. Il a cependant ete demontre que, des la prise de ISRS, la concentration synaptique de 5-HT augmente de facon significative. Pourquoi faut-il attendre plusieurs semaines pour obtenir un effet therapeutique ? Plusieurs hypotheses ont ete emises mais aucune ne semble entierement satisfaisante. Le deuxieme probleme est que, pendant les premieres semaines de traitements, les ISRS ont souvent un effet inverse de celui recher-che, c'est-a-dire un effet anxiogene [3, 4]. Il est donc important de comprendre les mecanismes moleculaires et cellu-laires impliques dans cet effet precoce non desire des ISRS. Recepteurs impliques dans les effets anxiogenes paradoxaux des ISRS Un des tests les plus utilises pour etu-dier la peur est le fear conditioning, qui peut etre traduit par « conditionnement de peur ». Un stimulus neutre (comme un son ou une lumiere), appele stimulus conditionnel (SC), est associe une ou plusieurs fois a un stimulus incon-ditionnel (IS) douloureux (comme un choc electrique) administre quelques secondes apres. Cette etape correspond a la phase de conditionnement. La presentation du SC quelques heures ou jours apres cette phase va declencher un reflexe de peur : le freezing ou immobilite de l'animal. Placer le rat ou la souris dans la cage ou il a recu le choc elec-trique (stimulus contextuel) induit ega-lement le freezing. C'est une « memoire de peur ». Un traitement aigu avec de la fluoxetine augmente l'expression de peur chez les animaux et donc la duree de freezing, ce qui pourrait expliquer les effets anxio-genes des ISRS [4]. Les recepteurs de la serotonine impliques dans ce mecanisme sont les recepteurs 5-HT 2C 1 [4, 5] dont on sait, par ailleurs, qu'un polymor-phisme au niveau de leur promoteur est responsable d'une predisposition au suicide [6]. Ce sont des recepteurs couples aux proteines G (RCPG) qui stimulent la voie de la phospholipase C et la libe-ration de Ca2 + intracellulaire, produi-sant une depolarisation cellulaire [7]. Il a egalement ete montre que les souris dont le gene codant pour les recepteurs 5-HT 2C a ete invalide (souris KO, knockout) sont moins anxieuses [8]. L'amygdale et son extension, la strie terminale, sont impliquees dans l'anxiete L'amygdale est une des structures cere-brales impliquees dans notre capacite a ressentir et a percevoir certaines emo-tions dont la peur. Elle recoit des affe-rences 2 de nombreuses regions du sys-teme limbique 3 (hippocampe, septum, hypothalamus, cortex frontal et senso-1 Les recepteurs de la serotonine sont codes par 18 genes, dont 13 codent pour des recepteurs couples aux proteines G (RCPG), regroupes en 6 familles (recepteurs 5HT1, 2, 4, 5, 6 et 7) [5] en fonction de leur homologie de sequence et leur couplage a la proteine G. 2 Une afference est une connexion neuronale provenant d'une structure cerebrale, dont les axones arrivent et font synapse dans la region consideree. Une efference, au contraire, correspond a une connexion de la region cerebrale consideree vers une autre structure. 3 Ensemble de structures cerebrales impliquees notamment dans le traitement des emotions.

Contrôle de l’anxiété par les récepteurs de la sérotonine 5-HT2c de la strie terminale