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International audienceDes mutations de SH3BP2 à l'origine du chérubisme Le chérubisme est une dysplasie cra-nio-faciale rare, caractérisée par un élargissement symétrique de la partie inférieure du visage qui donne au patient une apparence semblable à celle des chérubins de la Renaissance. Cette maladie génétique est transmise de manière autosomique dominante. Les patients présentent une érosion importante des os de la mâchoire dans lesquels s'accumulent des kystes fibreux remplis de cel-lules multinucléées géantes de type ostéoclaste. Les lésions apparaissent dans la petite enfance, entre 2 et 5 ans, et progressent jusqu'à la puberté pour régresser presque complètement à l'âge adulte. Cette maladie reste bénigne mais engendre des troubles importants de la face et de la denti-tion, associés à des problèmes esthé-tiques et psychologiques qui néces-sitent une intervention chirurgicale dans les cas sévères. La majorité des mutations associées au chérubisme affectent l'exon 9 du gène SH3BP2 codant pour 3BP2 ou SH3BP2 (Abl SH3 binding protein 2). Ces mutations conduisent au changement d'un unique acide aminé dans la séquence R 415 SPPDG 420 de 3BP2 [1]. 3BP2 est une protéine adaptatrice que nous avions identifiée comme un partenaire de la protéine tyrosine kinase SYK [2] et d'autres molécules de signalisation comme les kinases SRC et les facteurs d'échange nucléotidique VAV. Ainsi, 3BP2 est impliquée dans l'activation de programmes transcriptionnels et cellulaires (comme le remodelage du réseau d'actine) via l'engagement de multiples récepteurs dans les réponses leucocytaires [3], la différenciation des ostéoclastes [4] et le remodelage osseux [1]. L'étiologie du chérubisme est longtemps restée inconnue, mais le développement de modèles chez la souris a permis d'importants pro-grès dans la compréhension des fac-teurs déclencheurs de cette maladie énigmatique. Le knock-in des mutations P416R et G418R (respective-ment P418R et G420R chez l'homme) dans le gène Sh3bp2 montre qu'un seul allèle mutant n'est pas suffisant pour déclencher la maladie chez la sou-ris. Les souris mutantes homozygotes développent cependant une ostéopo-rose sévère et une inflammation sys-témique, avec des niveaux élevés de TNF- (tumor necrosis factor) sérique, résultant d'une hyperactivation des voies de signalisation dépendantes des kinases SRC et SYK et du facteur de transcription NFATc1 (nuclear factor of activated T-cells) dans les macro-phages et les ostéoclastes. Ainsi, ces modèles définissent le chérubisme comme une maladie héréditaire auto-inflammatoire médiée par les cellules myéloïdes, et confèrent à la mutation du gène Sh3bp2 un rôle moteur dans cette maladie [5, 6]. Une avancée importante dans la compréhension du chérubisme est venue du laboratoire du Dr Rottapel, qui a identifié l'inter-action entre 3BP2 et la poly(ADP-ribosyl)polymérase tankyrase comme une étape clé dans la pathogenèse de la maladie [7]. La fixation de tankyrase sur le motif RSPPDG de la protéine 3BP2 sauvage, en catalysant la poly(ADP-ribosyl)ation (PARyla-tion) de 3BP2, entraîne sa polyubi-quitination par RNF146 (ring finger protein 146), une E3 ubiquitine ligase dépendante de la PARylation des protéines. Cette séquence de modifications post-traductionnelles est suivie de la dégradation de 3BP2 par le protéasome, assurant ainsi l'ho-méostasie protéique de 3BP2. Dans le chérubisme, ce mécanisme est défec-tueux car les mutations ponctuelles du motif RSPPDG de 3BP2 abolissent son interaction avec tankyrase, avec pour conséquence une accumulation des protéines 3BP2 mutantes à l'ori-gine du syndrome auto-inflamma-toire observé [6, 7]

Une mutation hétérozygote deSH3BP2amplifie la réponse inflammatoire à l’infection des macrophages dans un modèle de chérubisme chez la souris