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> Le neocortex, forme de circonvolutions, constitue une partie importante du systeme nerveux central et presente une architecture laminaire complexe, qui resulte de processus developpementaux embryonnaires finement orchestres [1]. En effet, les neurones du neocortex sont tout d’abord generes par la proliferation de progeniteurs neuronaux qui bordent le ventricule, et ils migrent ensuite vers les zones superficielles (Figure 1) [2]. Finalement, les neurones vont migrer et atteindre la plaque corticale pour constituer les differentes couches du neocortex suivant un modele inside-out, c’est-a-dire que les premiers neurones generes forment les couches profondes, alors que les derniers neurones traversent les couches precedentes pour atteindre les couches plus superficielles. Ces processus sont soumis a deux contraintes majeures : 1. Permettre l’expansion regulee d’un compartiment de cellules progenitrices, afin de produire juste le nombre suffisant de cellules nerveuses. 2. Controler finement le nombre final des trois types cellulaires principaux issus des progeniteurs : les neurones, les astrocytes et les oligodendrocytes. Ces deux evenements resultent d’une regulation tres precise de la division des cellules gliales radiaires, qui constituent la source majeure de progeniteurs du cortex en developpement [3]. En effet, la glie radiaire donne naissance, par division asymetrique, a des cellules progenitrices intermediaires, qui, a leur tour, par vagues successives, engendrent des neurones par division symetrique. La glie radiaire a une morphologie particuliere, arborant des prolongements, apicaux et basaux, attaches respectivement aux surfaces ventriculaires et piales. Ces prolongements sont importants pour le positionnement et le fonctionnement cellulaires. Le prolongement basal sert notamment de support a des neurones postmitotiques lors de leur migration [4]. Des anomalies de la proliferation des progeniteurs neuronaux, de la migration neuronale, de la croissance axonale et dendritique, et de la synaptogenese peuvent entrainer des malformations corticales severes, telles que la lissencephalie de type 1 ou l’heterotopie laminaire sous-corticale, qui sont associees a des deficits intellectuels et une epilepsie pharmaco-resistante [5]. Les mecanismes, moleculaires et cellulaires, ainsi que la physiopathologie de l’heterotopie sous-corticale sont peu connus [6]. Meme si des mutations ont ete identifiees chez les patients dans les genes DCX (doublecortin), LIS1 (lissencephaly) et TUBA1A (tubulin, alpha 1a), dans un certain nombre de cas le gene mute n’est toujours pas connu. La mutation HeCo (heterotopic cortex) est apparue spontanement dans une colonie de souris a l’Universite de Lausanne [7]. Les souris mutantes possedent des agregats de neurones heterotopiques dans la substance blanche (Figure 2), et souffrent d’epilepsie et de deficits cognitifs subtils, un phenotype semblable a celui qui est observe chez les patients atteints d’heterotopie sous-corticale [8]. Ce phenotype etant transmis de facon autosomique recessive chez la souris, nous avons realise des criblages genetiques en collaboration avec le centre national de genotypage (CNG, Evry, R. Olaso). Grâce a la technique des single nucleotide polymorphisms (SNP) qui couvrent le genome entier, nous avons localise la region chromosomique contenant le gene mute. Nous avons egalement compare le transcriptome de cerveaux d’embryons mutants a celui de cerveaux d’embryons de type sauvage. Nous avons ainsi identifie le gene Eml1 (Echinoderm microtubule associated protein-like 1), present dans la region candidate, dont l’expression est fortement reduite dans les cerveaux mutants [9]. De plus, une analyse de l’ADN genomique HeCo a montre l’insertion d’un retrotransposon [10] qui perturbe la transcription du gene Eml1. Parallelement, en collaboration avec les groupes de J. Chelly et N. Bahi-Buisson (Paris) et A-G Le Moing et P. Berquin (Amiens), nous avons analyse le gene humain, EML1, en cherchant des mutations de ce gene dans un panel de patients atteints de malformations corticales, mais dont les genes DCX, LIS1 et TUBA1A n’etaient pas mutes. Des mutations ont ete d’abord identifiees dans une famille presentant une heterotopie « geante » severe (Figure 2) [11] avec une polymicrogyrie (caracterisee par des petites girations 1Department of clinical neuroscience, Lausanne University Hospital, University of Lausanne, 1011 Lausanne, Suisse ; 2Department of fundamental neuroscience, University of Lausanne, 1005 Lausanne, Suisse ; 3Inserm UMR-S 839, 75005 Paris, France ; 4Sorbonne Universites, Universite Pierre et Marie Curie, 75005 Paris, France ; 5Institut du Fer a Moulin, 17, rue du Fer a Moulin 75005 Paris, France. fiona.francis@inserm.fr michel.kielar@unil.ch

Mutations du gèneEML1/Eml1, progéniteurs neuronaux et hétérotopies chez l’homme et la souris