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m/s n° 4, vol. 30, avril 2014 DOI : 10.1051/medsci/20143004002 > Les neuropathies amyloïdes à transthyrétine (NAH-TTR) sont des maladies héréditaires de l’adulte, de transmission autosomique dominante, liées à une mutation du gène codant pour la TTR. Cette maladie systémique rare, secondaire à des dépôts amyloïdes endoneuraux, est la plus sévère des neuropathies périphériques héréditaires de l’adulte, mortelle en une dizaine d’années. Elle est responsable de polyhandicaps par atteinte progressive des fonctions sensitives, motrices et dysautonomique ; elle s’associe à une atteinte cardiaque. Cette affection ubiquitaire concerne également la France [1]. La TTR (ou préalbumine) est synthétisée dans le foie, les plexus choroïdes et l’œil. Elle sert de transporteur à la retinol binding protein (RBP) et à la thyroxine (T4). Depuis 20 ans, la transplantation hépatique est le seul traitement des NAHTTR qui peut supprimer cette source du variant TTR et stopper la progression de la maladie [2]. Plus de 2 000 patients ont été traités dans le monde [3]. Les succès ont été biologique avec une réduction durable de 98 % de la TTR mutée et donc des dépôts amyloïdes et cliniques, avec l’arrêt de la progression de la neuropathie dans les formes débutantes et l’amélioration de la survie chez les patients jeunes (< 50 ans) porteurs du variant Val30Met TTR [4]. L’effet est controversé chez les autres patients [3]. La progression de la neuropathie et de la cardiopathie après transplantation hépatique est en grande partie liée à l’accumulation de la TTR sauvage (WT-TTR) [5, 6] associée à la TTR mutée d’après l’analyse des dépôts amyloïdes par spectrométrie de masse ; cette accumulation se majore après 50 ans et ce malgré la transplantation hépatique [7]. Le besoin de médicaments pour les NAHTTR se justifie car la transplantation hépatique : (1) ne concerne que 2/3 des patients atteints de NAH-TTR en France (ceux dont l’âge est < 70 ans) [1] ; (2) ne modifie pas la survie des patients qui ne sont pas porteurs d’une mutation de type Val30Met ; (3) n’est possible qu’après une période d’attente d’un greffon de 6 à 12 mois pendant laquelle la maladie continue à progresser. Les stabilisateurs cinétiques de la TTR agissent en se fixant sur le site de la thyroxine, stabilisant le tetramère et évitant sa dislocation en dimères ou monomères amyloïdogènes. Une étude multicentrique a ainsi montré l’efficacité du tafamidis pour ralentir la progression des formes toutes débutantes de Val30Met de NAH-TTR, lui permettant d’obtenir l’autorisation de mise sur le marché en Europe [8].

Utilisation de l’ARN interférence dans le traitement de l’amylose héréditaire due à une mutation de la transthyrétine