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> La regulation precise de la transcription au cours du developpement est cruciale pour l’etablissement et le maintien du profil d’expression des genes specifiques de tissus chez les eucaryotes superieurs. Les cellules souches embryonnaires (ES) ont la capacite d’activer tous les programmes d’expression de genes somatiques pendant leur differenciation, et, par consequent, sont capables de produire tous les types de cellules differenciees de l’organisme. Cette propriete, nommee pluripotence, souleve des questions importantes sur la facon dont la competence transcriptionnelle des genes specifiques de tissus est maintenue dans les cellules ES. Plusieurs etudes montrent que, dans les cellules ES, des genes specifiques de tissus sont deja « prepares » alors meme que leur transcription ne se deroulera que plus tard au cours du developpement. Cet etat de competence, ou les genes sont «prepares» mais ne sont pas encore exprimes, est important pour maintenir la pluripotence des cellules ES et empecher leur differenciation [1, 2]. De plus, la chromatine des cellules ES est generalement consideree comme hyperdynamique [3]. Dans les cellules ES, certaines regions du genome contiennent des modifications dites « actives » des histones qui forment des marques precoces de competence transcriptionnelle [4, 5]. Il a ete montre que ces marques epigenetiques constituent des sites de recrutement de facteurs de transcription alors meme que ces genes ne sont pas encore transcrits [4, 5] (Figure 1). Les modifications de la chromatine, le recrutement des facteurs generaux de transcription (GTF) comme TFIIA-H et l’assemblage du complexe de pre-initiation (PIC) a partir des GTF sont les points de regulation principaux de la transcription, parce qu’ils indiquent ou et quand la transcription par l’ARN polymerase II (Pol II) sera initiee [6, 7]. Dans les cellules ES, caracterisees par un environnement chromatinien permissif, le controle de la formation du PIC est donc encore plus crucial que dans des cellules differenciees. De plus, l’environnement permissif de la chromatine dans des cellules ES suggere l’existence de mecanismes limitant la liaison non specifique des facteurs de transcription. Le proteasome a ete recemment implique dans le controle dynamique de la liaison des facteurs de transcription aux promoteurs des genes actifs [8]. Le proteasome 26S est un complexe multiproteique tres conserve exercant une activite proteasique et jouant un role central dans le controle de la stabilite des proteines dans les cellules eucaryotes. Le complexe 26S est organise en deux sous-complexes, le noyau proteolytique 20S et la particule regulatrice 19S. Le complexe 19S est luimeme fait de deux composants, la base et le couvercle. La base contient des ATPases et des sous-unites non enzymatiques, et le couvercle les proteines qui semblent etre responsables de la liaison specifique des substrats [9]. Bien que leur chromatine soit largement ouverte et consideree comme permissive, les cellules ES ne permettent pas la transcription d’une variete de genes codant pour des facteurs de differenciation cellulaire, ni l’initiation cryptique a partir de regions intergeniques. Ces observations nous ont incite a formuler l’hypothese selon laquelle le proteasome pourrait controler, dans les cellules ES, les processus de transcription non desires de regions intergeniques ou de genes de differenciation [10]. Pour evaluer cette hypothese, nous avons selectionne le locus λ5VpreB11, qui n’est pas actif dans les cellules ES, mais est active pendant les phases precoces de differenciation des progeniteurs des lymphocytes B. Quand des inhibiteurs chimiques du proteasome, ou des ARN interferents inhibant l’expression des sous-unites du proteasome, sont ajoutes aux cellules ES, nous avons observe une augmentation de la transcription de certaines regions intergeniques dans le locus λ5-VpreB1 dans ces cellules. Nous avons egalement observe que l’inhibition du proteasome dans les cellules ES declenche l’apparition de nouveaux sites d’initiation de la transcription [10]. Cet effet n’est pas vu dans des cellules diffe-

Le protéasome limite la transcription dans les cellules souches embryonnaires